一种类肽及其衍生物、盐、制备方法和用途技术

本公开提供了如下式I所示的类肽及其衍生物、盐、制备方法和用途。所述类肽能够特异性识别HER2蛋白，进而可以通过识别与Her2蛋白相关的疾病的患者的HER2高表达来实现与Her2蛋白相关的疾病的诊断和监控。

【技术实现步骤摘要】
一种类肽及其衍生物、盐、制备方法和用途
本公开涉及生物医学
，具体而言，涉及一种类肽、其衍生物、其盐及其制备方法和用途。
技术介绍
作为与人表皮生长因子受体2(Humanepithelialgrowthfactorreceptor2,Her2)蛋白相关的疾病的乳腺癌是女性最常见的侵袭性恶性肿瘤之一，占到了所有女性癌症的15％，尽管最近几年乳腺癌的早期诊断及治疗已经取得了一些进展，但仍然还存在很多未解决的问题。循环肿瘤细胞(CTC)是来源于原发肿瘤或者转移肿瘤，获得脱离基底膜的能力并通过组织基质进入血管的肿瘤细胞(上皮间质转化)。CTC筛选技术能够在癌症发展早期对其进行诊断，同时也能够对癌症的发展和预后有一个很好的监测，因此通过特异性识别乳腺癌CTC表面的HER2蛋白胞外端为高灵敏度的捕获相应CTC提供了有利的保障。但是CTC筛选检测的前提是从复杂的外周血中捕获出含量极少的CTC，这与捕获器件表面偶联的探针分子有着密不可分的关系，通过探针分子与CTC表面的蛋白的亲和结合才能实现有效的特异性捕获，因此高亲和、高灵敏度的分子探针具有至关重要的作用。类肽(peptoid)是以N-取代甘氨酸为单元，与多肽结构相似的非天然折叠体。其与肿瘤细胞、组织的亲和作用强，且不能被酶解，能够良好的耐受活体样本，同时其具有极低的毒副作用，能够保证天然活体样本的活性，有望对CTC的捕获筛选带来新的启示。
技术实现思路
本公开的目的在于提供一种类肽、其衍生物或其盐及其制备方法和应用，所述类肽、其衍生物或其盐可以更简便、更灵敏、更低成本、无创伤的方法检测来自血清中的HER2蛋白来实现诊断和监控与Her2蛋白相关的疾病(例如，乳腺癌)，例如，其可以用作一种用于偶联在芯片(例如，微流控芯片)表面进行CTC捕获的分子探针。本公开一方面提供了一种类肽、其衍生物或其盐，所述类肽具有如下式I所示的结构：所述衍生物为对所述类肽进行修饰而得到的产物。在一个实施方式中，所述类肽衍生物具有如下式II所示的结构：其中，M为修饰基团，L不存在或为连接基团。在一个实施方式中，M为聚乙二醇、荧光基团、右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、氨基酸或多聚唾液酸。在另一个实施方式中，M为分子量为100-10000的聚乙二醇。在一些实施方式中，所述连接基团为-CO-，-CO(CH2)m-CO-，-NH(CH2)m-CO-，-CONHCO-，-CO(CH2)m-OCO-，-NH(CH2)m-OCO-，-CO(CH2)m-NHCO-，或-NH(CH2)m-NHCO-，其中m各自独立地为1-10的任一整数。在又一个实施方式中，所述连接基团为-CO(CH2)2-CO-。另一个方面，本公开提供了上述类肽、其衍生物或其盐的制备方法，其包括以下步骤：(1)式III化合物与固相载体树脂末端的氨基发生酰胺化反应形成酰胺键；其中，R为OH或Cl；(2)加入一亚单元通过亲核置换反应替换掉溴原子；(3)重复步骤(1)和(2)直至完成所有亚单位的合成，其中，所述亚单元投入顺序为：4-苯基苯乙胺；单保护的乙二胺；单保护的四亚甲基二胺；单保护的四亚甲基二胺；3,4-亚甲二氧基苄胺；单保护的四亚甲基二胺；异丁胺；R(+)-α-甲基苄胺；单保护的四亚甲基二胺；所述亚单元的分子式如下：其中，P各自独立地为氨基保护基团；(4)脱去侧链的氨基保护基团，将类肽从树脂上裂解下来；或者(4’)加入修饰剂进行修饰，然后脱去侧链的氨基保护基团，将类肽衍生物从树脂上裂解下来，以及(5)任选地，将步骤(4)所得类肽或(4’)所得类肽衍生物制备成盐。又一个方面，本公开提供了上述类肽、其衍生物和其盐的用途，用于制备用于检测、诊断或监控与Her2蛋白相关的疾病的药物或器件。在一个实施方式中，所述与Her2蛋白相关的疾病为乳腺癌。再一个方面，本公开提供了一种检测剂，其包含选自上述类肽、其衍生物和其盐中的一种或多种。再一个方面，本公开提供了上述检测剂的用途，用于制备用于检测、诊断或监控与Her2蛋白相关的疾病的药物或器件。在一个实施方式中，所述与Her2蛋白相关的疾病为乳腺癌。再一个方面，本公开提供了一种芯片，其包含选自上述类肽、其衍生物和其盐中的一种或多种。在一个实施方式中，所述芯片中，将选自上述类肽、其衍生物和其盐的一种或多种偶联在芯片表面。在一个实施方式中，所述芯片为微流控芯片。附图说明图1为利用表面等离子体共振成像(SPRi)打印类肽探针并借此检测血清样本的示意图。图2为显示实验实施例1中类肽分子与Her2蛋白相互作用的亲和力测试结果的图。图3为显示利用不同类肽浓度检测正常人与乳腺癌患者血清样本的结果从而实现病人与正常人的筛查区分的图，其中C代表浓度。图4为显示实验实施例2中类肽衍生物分子与Her2蛋白相互作用的亲和力测试结果的图。具体实施方式在下文中将更加详细地描述本专利技术，但是以下具体实施方式本质上仅是例示性，且并不欲限制本专利技术及其用途。此外，本文并不受前述现有技术或
技术实现思路
或以下具体实施方式或实施例中所描述的任何理论的限制。在一个方面，本公开提供了一种类肽，其具有如下式I所示的结构：本公开的类肽可以进一步被修饰。不局限于任何理论，已知蛋白质、多肽、类肽等药物分子可能存在免疫原性和毒副反应，在体内作用时间短等问题，由此限制了其应用。上述问题可以通过化学修饰部分或全部加以克服。化学修饰能够改变蛋白质、多肽或类肽分子的性质，如消除了免疫原性和免疫反应性，延长了在体内的作用时间，提高了药效等，因而在很大程度上扩宽了蛋白质、多肽或类肽的应用范围。此外，通过对蛋白质、多肽、类肽等药物分子进行荧光基团修饰后，可以用于制备生物传感器，用于荧光成像等应用。因此，本公开还提供了上述类肽的衍生物，其为对所述类肽进行修饰而得到的产物。用于对所述类肽进行修饰的基团(以下简称修饰基团)没有特殊限制，只要其为本领域中已知的可以用于修饰蛋白质、多肽、类肽的基团即可，并且可以根据实际需要而选择。在一些实施方式中，修饰基团可以选自聚乙二醇(PEG)、荧光基团、右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、氨基酸、多聚唾液酸等。对PEG的分子量没有特别限制，只要修饰后还能够实现类肽的基本功能即可。例如，PEG的分子量可以为100-10000，比如，150，200，300，400，500，800，1000，2000，3000，4000，5000等。对荧光基团的类型没有特别限制，只要修饰后能够赋予类肽荧光性能并且还能够实现类肽的基本功能即可。根据本公开的类肽可以用一个或多个荧光基团进行修饰，例如用一个荧光基团修饰得到单荧光标记类肽，或者用两个荧光基团标记得到的双荧光标记类肽。在一些实施方式中，荧光基团可以非限制性地选自蓝色荧光染料、近红外荧光染料，绿色荧光染料等，例如含香豆素荧光基团、含蒽荧光基团、罗丹明荧光基团、菲并咪唑荧光基团、含萘荧光基团、异硫氰酸荧光素、羧基荧光素(FAM)、硫氰酸荧光素(FITC)、丹磺酰氯(dansylchloride)、2,4-二硝基苯(Dnp)、羧基罗丹明110(carbo-xyrhodamine110)、德克萨斯红(TexasRed)、五甲川菁染料(Cy5)和七甲川菁染料(Cy7)等。对所述类肽进行修饰的方法没有限制，可以采用本领本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种类肽、其衍生物或其盐，其中，所述类肽具有如下式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种类肽、其衍生物或其盐，其中，所述类肽具有如下式I所示的结构：所述衍生物为对所述类肽进行修饰而得到的产物。2.根据权利要求1所述的类肽、其衍生物或其盐，其中，所述衍生物具有如下式II所示的结构：其中，M为修饰基团，L不存在或为连接基团。3.根据权利要求2所述的类肽、其衍生物或其盐，其中，M为聚乙二醇、荧光基团、右旋糖苷、肝素、聚乙烯吡咯烷酮、氨基酸或多聚唾液酸。4.根据权利要求3所述的类肽、其衍生物或其盐，其中，M为分子量为100-10000的聚乙二醇。5.根据权利要求2所述的类肽、其衍生物或其盐，其中，所述连接基团为-CO-，-CO(CH2)m-CO-，-NH(CH2)m-CO-，-CONHCO-，-CO(CH2)m-OCO-，-NH(CH2)m-OCO-，-CO(CH2)m-NHCO-，或-NH(CH2)m-NHCO-，其中m各自独立地为1-10的任一整数。6.根据权利要求5所述的类肽、其衍生物或其盐，其中，所述连接基团为-CO(CH2)2-CO-。7.一种如权利要求1中所述的类肽、其衍生物或其盐的制备方法，其包括如下步骤：(1)式III化合物与固相载体树脂末端的氨基发生酰胺化反应形成酰胺键；其中，R为OH或Cl；(2)加入一亚单元通过亲核置换反应替换掉溴原子；(3)重复步骤(1)和(2)直至完成所有亚单位的合成，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵子健，
申请(专利权)人：京东方科技集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11