一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸的合成方法。本发明专利技术的合成方法以3‑氨基‑1H‑吡唑为原料，与2‑溴丙二醛缩合得到6‑溴‑吡唑并[1,5‑α]嘧啶，与PdCl2、三乙胺反应得到吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸甲酯，经水解反应得到吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸，最后和N‑溴代丁二酰亚胺反应得到3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸。本发明专利技术3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸的合成方法，合成路线简洁，工艺合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸的大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法
本专利技术属于有机合成
，涉及一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法。
技术介绍
3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸是合成3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-胺的关键中间体，其可以通过在三乙胺的存在下，与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)反应，然后经酸处理脱除Boc而生成3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-胺。通过3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-胺的氨基与各种不同的羧酸偶联能生成各种不同的酰胺，而这些酰胺具有很高的钾离子调解活性，能调解钾离子通过细胞膜的数量和速率。而位于3位的溴原子，也是一个高活性的反应位点，可以和一些片段或中间体发生过渡金属催化的偶联反应，如Buchwald-Hartwig反应、Heck反应、Sonogashira反应、Still反应和Suzuki反应，从而达到延长碳链、结构修饰等目的。由于3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-胺具有如此优越的可修饰特性，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。从3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-胺出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行SAR的研究，以其得到高效的药物候选分子的研究开发工作正有序的展开，也取得了非常重要的的成果。目前，3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸合成的主要方法是4-溴-1H-吡唑-5-胺与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在乙醇中回流反应，生成3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸乙酯，可进一步通过水解得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸。但是，原料4-溴-1H-吡唑-5-胺的价格昂贵，生产成本高，不能较大规模生产。因此，开发一种原料成本低、收率高的3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法很有必要。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的大规模生产。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：1)将3-氨基-1H-吡唑和2-溴丙二醛分别用溶剂溶解，将3-氨基-1H-吡唑的溶解液加入到2-溴丙二醛的溶解液中，搅拌反应，得到6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶，其中，所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:(1～2)；2)将步骤1)得到的6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、氯化钯和三乙胺用溶剂溶解混合，通CO加压反应，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯；3)将步骤2)得到的吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯用溶剂溶解，加入碱反应，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸；4)将步骤3)得到的[1,5-α]嘧啶-6-甲酸用溶剂溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺反应，得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸。步骤1)中，所述溶剂为无水乙酸。步骤1)中，所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:(1～2)，例如所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。优选地，步骤1)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20、21、22、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为2～5h，例如反应的时间为2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h。步骤2)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。优选地，步骤2)中，所述6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、所述氯化钯和所述三乙胺的质量比为(10～15):1:(8～10)。步骤2)中，所述压力为5～10atm，例如压力为5atm、6atm、7atm、8atm、9atm、10atm；所述反应的时间为5～10h，例如反应的时间为5h、6h、7h、8h、9h、10h。步骤3)中，所述溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液。优选地，步骤3)中，所述碱为浓度为1～5M的氢氧化钠水溶液，例如氢氧化钠水溶液的浓度为1M、2M、3M、4M、5M。优选地，步骤3)中，所述氢氧化钠过量，以使吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯水解完全。步骤3)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20、21、22、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应的时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。步骤4)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。优选地，步骤4)中，所述[1,5-α]嘧啶-6-甲酸与所述N-溴代丁二酰亚胺的质量比为(1～1.5):1，例如所述[1,5-α]嘧啶-6-甲酸与所述N-溴代丁二酰亚胺的质量比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。步骤4)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20、21、22、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应的时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。作为优选方案，3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法包括以下步骤：1)将3-氨基-1H-吡唑和2-溴丙二醛分别用无水乙酸溶解，将3-氨基-1H-吡唑的溶解液加入到2-溴丙二醛的溶解液中，搅拌20～30℃反应2～5h，得到6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶，其中，所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:(1～2)；2)将步骤1)得到的6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、氯化钯和三乙胺用N,N-二甲基甲酰胺溶解混合，通CO加压反应5～10h，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯，其中，所述6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、所述氯化钯和所述三乙胺的质量比为(10～15):1:(8～10)；3)将步骤2)得到的吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯用甲醇溶解，加入氢氧化钠水溶液，20～30℃反应10～15h，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸；4)将步骤3)得到的[1,5-α]嘧啶-6-甲酸用N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺20～30℃反应10～15h，得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸，其中，所述[1,5-α]嘧啶-6-甲酸与所述N-溴代丁二酰亚胺的质量比为(1～1.5):1。本专利技术的3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法，是以3-氨基-1H-吡唑为原料，经过与2-溴丙二醛缩合得到6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶，和PdCl2在TEA存在下反应得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯，在氢氧化钠水溶液中水解得反应得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸，最后和NBS反应得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸，本专利技术的合成方法的反应式如下：本专利技术的目的之二在于提供一种如上所述合成方法制备得到的3-溴吡唑并[1,5-α]本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：1）将3‑氨基‑1H‑吡唑和2‑溴丙二醛分别用溶剂溶解，将3‑氨基‑1H‑吡唑的溶解液加入到2‑溴丙二醛的溶解液中，搅拌反应，得到6‑溴‑吡唑并[1,5‑α]嘧啶，其中，所述3‑氨基‑1H‑吡唑与所述2‑溴丙二醛的质量比为1:(1~2)；2）将步骤1）得到的6‑溴‑吡唑并[1,5‑α]嘧啶、氯化钯和三乙胺用溶剂溶解混合，通CO加压反应，得到吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸甲酯；3）将步骤2）得到的吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸甲酯用溶剂溶解，加入碱反应，得到吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸；4）将步骤3）得到的[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸用溶剂溶解，加入N‑溴代丁二酰亚胺反应，得到3‑溴吡唑并[1,5‑α]嘧啶‑6‑甲酸。

【技术特征摘要】
1.一种3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：1）将3-氨基-1H-吡唑和2-溴丙二醛分别用溶剂溶解，将3-氨基-1H-吡唑的溶解液加入到2-溴丙二醛的溶解液中，搅拌反应，得到6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶，其中，所述3-氨基-1H-吡唑与所述2-溴丙二醛的质量比为1:(1~2)；2）将步骤1）得到的6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、氯化钯和三乙胺用溶剂溶解混合，通CO加压反应，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯；3）将步骤2）得到的吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸甲酯用溶剂溶解，加入碱反应，得到吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸；4）将步骤3）得到的[1,5-α]嘧啶-6-甲酸用溶剂溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺反应，得到3-溴吡唑并[1,5-α]嘧啶-6-甲酸。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述溶剂为无水乙酸；优选地，步骤1）中，所述反应的温度为20~30℃，所述反应的时间为2~5h。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；优选地，步骤2）中，所述6-溴-吡唑并[1,5-α]嘧啶、所述氯化钯和所述三乙胺的质量比为(10~15):1:(8~10)。4.根据权利要求1-3之一所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述压力为5~10atm，所述反应的时间为5~10h。5.根据权利要求1-4之一所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，所述溶剂为甲醇，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；优选地，步骤3）中，所述碱为质量浓度为1~5M的氢氧化钠水溶液。6.根据权利要求1-5之一所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，所述反应的温度为20~3...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵啸颖，徐卫良，徐炜政，
申请(专利权)人：苏州康润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32