一种快速打印微针贴剂的方法技术

一个可以实现微针快速3D打印的方法。这一3D打印方法包含多个微孔的打印喷嘴和微针支撑膜(膜)置于其上的冷板/平台。微针生成材料的溶液或其水溶液以喷嘴的程序化的注射速率及喷嘴的提升速度被打印在冷冻的微针支撑膜上。注射速率和提升速度之间的关系决定了微针针体的形状。在冷冻的膜上打印好的微针有两种干燥方式：在接近冰点的温度直接干燥，或者经冷冻解冻处理之后干燥。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种快速打印微针贴剂的方法交叉参考信息与相关申请本申请要求于2016年2月15日提交的美国序列号为62/295,166的专利技术专利的优先权，其中的内容将作为参考旁证纳入本申请。
本专利技术描述了一种不采用模具而快速生产微针点阵或贴剂的工艺，其可以称作3D打印、积聚、或堆积。这一新工艺将实质性地改善微针或微针贴剂的质量和生产效率。
技术介绍
蛋白与多肽药物的非注射给药一直是药物开发中尚待实现的一项目标。以糖尿病为例，为了避免终生的频繁注射，本领域科学家付出了超过半个世纪的研发努力，考察了各种非注射方法，包含吸入、口服、鼻喷、无针注射、以及透皮递送系统。然而，蛋白和多肽药物的非注射给药须跨过我们身体天然的生物屏障，仍是一项艰巨的任务。微针，即长度为数百微米的针的点阵，为透皮给药途径提供了一个有前景的解决方案。这些微小的针可以穿透最不具渗透性的皮肤层(角质层或表皮层)，营造出非脂溶性分子的扩散通道，同时不产生皮肤损伤和痛感。迄今为止，四种可供使用的微针为：实心微针、空心微针、可溶性聚合物微针、以及可溶胀的(溶胀释药)聚合物微针。这四种微针中，只有溶胀型微针适合需要频繁给药的蛋白多肽药物的高效透皮给药。实心微针缺乏载药容量，又没有药物扩散通道。尽管作为变通的方法，药物可以涂层在微针的表面，但是载药容量很低(每根针约载药300纳克)，特别是在表面的吸附常常导致蛋白变性。空心微针由金属蒸汽在模具上沉积或其他方法制备，其机械强度和制作效率不高，并且容易堵塞。为防止扩散通道的堵塞，空心微针的使用需要精致的微注射装置。采用常规的注射器向药物递送的真皮层注射注射液体，药液将溢出来。可溶性聚合物微针多用于疫苗递送的研究——一种治疗试剂一年只需有限的给药次数。对于一天需要数次的胰岛素的透皮给药，可溶性聚合物微针会将针体物质沉积于皮层，而不再合适。即便是给药频率很低的疫苗，可溶性聚合物微针还遇到了许多其他的技术挑战，比如机械强度的不足、灭菌的困难、以及低效的量产。溶胀型微针是干燥时足够坚硬和强韧，以刺透表皮，但是吸收了真皮层的体液后转化为溶胀的水凝胶态的微针。溶胀型微针针体的水合作用使得预先担载于其中的蛋白或多肽药物跨过表皮释放出来，达到真皮层。由于溶胀的微针仍然足够强韧，可从皮肤上完全揭下来，使得聚合物的沉积不再是个问题。我们将这种可溶胀型微针命名为“相转化微针”，并在后文中使用该术语代替“溶胀型微针”。相转化微针的另一优点是便于灭菌。由于细菌或病毒颗粒的直径大于蛋白几个数量级，不能从微针基质溶胀的网状结构中释放出来，其灭菌可以通过对其表面进行环氧乙烷处理来实现。这一特点的好处在于产品的灭菌不再需要整个生产线的无菌化，仅作为包装的一个步骤就行了。迄今为止，相转化微针运用模具浇注法制备。这一模具浇注法包含将形成微针的聚合物水溶液浇注于带有微孔点针的模具，对浇注的聚合物溶液进行冷冻解冻处理，微针膜(微针立于其上)的脱模，以及干燥微针膜。模具浇注法伴随着一些局限，包含1)相当量的活性成份留在背衬膜上而不能被释放到真皮层体液；2)不能够将目标成份担载于微针针体特定的一段；更重要的是3)由于微针占背衬膜总面积的约10％，残留在背衬膜上的活性成份相当可观，而且分布不均匀，从而造成微针贴剂片与片之间不可接受的差异。为了实际可行的质量和效率生产微针贴剂，微针贴剂必须载有相同的药物剂量，而且沿着微针针体保持同样的分布。更好的是，活性成份沿着微针针体按照设计的方式分布。这样一个按照微针针体的段落担载药物的目标对于模具浇注法来说是极其困难的。于是，一个不再需要模具和模具浇注过程的新的制备方法成为必要。称作“3D打印”的方法及其变通叫法，如累积或堆积，也许可行。3D打印或其变种中不可或缺的步骤是如何将打印流体在每一个打印点一经离开打印喷嘴便立即固化的方式。在打印聚合物微针的场合，迄今为止有着三个机制：单体溶液的快速聚合，聚合物溶液的快速交联，以及热熔态的聚合物的快速冷凝。所有这些方法都须要将药物暴露于苛刻的环境，如化学反应或高温，以及不可行的，强烈的光线。这些条件对于生物治疗物质来说是很不利而应加以避免的。另一项微针3D打印靠一滴一滴的堆积实现[美国专利8192787]。其中，第一滴生成微针的聚合物溶液被注射到一个平板上，等其干燥片刻稍微固化，然后，第二滴、第三滴、第四滴、第五滴、第六滴依次滴在前一滴的上面。这一3D打印方法不仅极其低效，而且只能得到类似于甜甜圈串那样的针形。对于生物活性物质的透皮给药，流体到固体的快速转化必须在温和的条件下实现。作为一项实际可行的微针贴剂生产方法，3D打印工艺必须高效、对生物分子友好、以及可随心所欲地塑造微针针形。本专利技术所涉及的正是这样一种3D打印工艺。
技术实现思路
本专利技术涉及一种将形成微针的聚合物水溶液打印、注射、累积、或日堆积在微针支持膜上的方式生产微针的方法。本专利技术中打印(或累积)聚合物微针的关键机制在于：1)快速冷冻形成微针的聚合物溶液；以及2)多根针同时打印。一旦打印的微针生成聚合物溶液冻结，其在室温下也不再融化，而是变为水凝胶状态。所采用的微针生成聚合物溶液中含有这样的成份，其在冷冻解冻处理时生成微晶域(或纳米晶域)。支撑微针的板(或膜)的制备采用同样的可生成或含有可生成微晶域的聚合物材料，担载于一个冷却的样品槽保持在冷冻的状态。这样一个操作包括其不同的表述方式在本专利技术中一律称之为3D打印。(美国序列号62/295,166)以上提及的方法中采用一个注射泵来打印、累积、或堆积，意即3D打印微针生成材料的溶液。其中的注射泵装有一个单孔或多孔点阵排列的喷头。这个打印喷头或打印多针的喷头点阵应置于与冷冻的微针支撑板足够近的距离，一般为0.1mm到0.9mm，开始打印或注射微针生成聚合物的溶液。喷头点阵的一个选项是多个微孔排列成点阵的一个平板打印喷头。在打印、注射、累积、或堆积过程中，注射/打印的速率应被程序化，并与喷头或多微孔喷头的从冷冻的微针支撑膜向上提升的速率相配合。微针的针形可通过调控打印或注射速率与喷嘴或喷嘴点阵(或日多微孔喷头)的提升速度来实现。打印速率与提升速度的关系决定了微针针形。这些关系可通过特定的数学方程式或日喷嘴或喷嘴点阵运行的控制模型来表达和把控。比如，根据这些方程式，微针可被打印成正圆锥形、增胖的圆锥形、或结合两者的细腰大头锥形。所打印或注射的微针的长度可通过喷嘴或喷嘴点阵至终止注射时的行程距离来决定。这一冷冻辅助的单点或多点3D打印可包括两到三个阶段，其中每个阶段可有各自的微针生成材料的组成。以两阶段3D打印为例，两个不同的聚合物溶液将被分别置于两个注射泵。两个装载物料的注射泵垂直安放，使得第二个打印的注射泵的多孔喷头的每一个孔对准第一个打印注射泵的喷头的每一个相应的打印点。当第一个注射泵将聚合物溶液1打印成设计长度的微针点阵后，样品槽携带背衬膜在低于-1℃的冷面上滑动至第二个注射泵。然后，聚合物溶液2被打印在第一个注射泵打印的每一个相应微针的上方。这样的两次或三次打印可有一系列好处。例如，只有微针针体的前半部分接触到有着细胞间质体液的真皮层。两次打印可以使活性成份只担载于微针的前半部分，而使微针的底座部分不含药，从而改善生物利用度。在美容的应用上，如果整个微针由透明质酸(HA)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种生产微针贴剂的方法，其特征为将微针生成材料的水溶液打印、注射、累积、或堆积在冻结或冷冻的微针支撑膜或板上，使微针冷冻，站立。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.15 US 62/2951661.一种生产微针贴剂的方法，其特征为将微针生成材料的水溶液打印、注射、累积、或堆积在冻结或冷冻的微针支撑膜或板上，使微针冷冻，站立。2.根据权利要求1所述的方法，其中包含一个注射泵，以打印、注射、累积、或堆积，即3D打印，微针生成材料的溶液。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的注射泵装有单个或多个微孔喷嘴。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述的微针支撑膜或支撑板由与微针生成材料相同或相似的材料构成。5.根据权利要求1所述的方法，其中的支撑膜或板担载于金属或其他导热材料制成的样品槽上，该样品槽平放在一个冷平台上从而冷冻支撑膜或板。6.如权利要求1所述的方法，其中在微针的打印、注射、累积、或堆积之后伴随着一个干燥过程，其间冷冻微针不溶解或融化。7.如权利要求6所述的方法，所述的干燥过程始于使微针生成材料交联的冷冻解冻处理之后。8.如权利要求6所述的方法，所述的干燥过程也可以立即开始或在冷冻解冻处理之后，其温度范围在-5℃至5℃之间，以-2℃至2℃之间为最佳。9.根据权利要求6所述的方法，其中所述的干燥过程包括使用夹具夹住所述支撑膜或支撑板，防止支撑膜或支撑板卷曲。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述微针生成材料选自聚乙烯醇、多糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、或其他药物学上可接受的亲水...

【专利技术属性】
技术研发人员：金拓，吴飞，
申请(专利权)人：上海交通大学，
类型：发明
国别省市：上海,31