含有皮质类固醇的泡沫组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种制备包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法以及治疗各种皮肤疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有皮质类固醇的泡沫组合物及其制备方法相关申请数据本申请根据35U.S.C.§119(e)的规定，要求2015年12月15日提交的美国临时专利申请序列号62/267,773的优先权，该申请内容通过引用全文纳入本文。
技术介绍
专利
本专利技术涉及包含皮质类固醇的可发泡的组合物，更具体涉及制备稳定的可发泡组合物的方法。专利技术背景皮质类固醇是众所周知的抗炎化合物，其可识别地用于治疗炎性疾病，例如过敏性接触性皮炎，湿疹，脂肪性湿疹，盘状湿疹，婴儿湿疹和尿布皮炎；银屑病，包括斑块状银屑病，掌跖银屑病等，脂溢性皮炎，特应性皮炎，疱疹性皮炎，神经性皮炎，单纯性扁平苔藓，扁平苔癣，亚急性皮肤红斑狼疮，荨麻疹，盘状红斑狼疮，慢性肥厚性扁平苔癣，环状肉芽肿，瘢痕疙瘩，对昆虫和蜘蛛叮咬的反应，玫瑰糠疹，红斑和瘙痒。含有这些活性物质的制剂通常以泡沫，软膏，凝胶，乳膏，喷雾剂和洗剂的形式施用于皮肤部位。可发泡组合物特别适用于皮质类固醇的局部应用。然而，在制造皮质类固醇泡沫的常规方法中存在许多问题，例如在制造过程中皮质类固醇的降解和失活以及泡沫组合物的罐装。其他问题包括在组合物的保质期内皮质类固醇降解。因此，在需要用皮质类固醇治疗的皮肤病的治疗中需要改善的制剂，其制备方法能够防止皮质类固醇降解和失活，并且表现出皮质类固醇延长的稳定性，从而与常规方法制造的常规泡沫组合物相比显示出延长的保质期。专利技术概述本文所述的制造方法以及通过本文提出的这种方法生产的可发泡组合物不使用增加制造复杂性的传统缓冲体系。然而，与其他治疗选择相比，通过目前描述的方法制备的组合物表现出稳定的pH，增强的皮质类固醇稳定性和增强的治疗功效。本专利技术的组合物显示出优于含有皮质类固醇的类似组合物的临床功效。此外，发现本专利技术的组合物稳定且证明其具有非常好的长期储存稳定性。如下文将进一步解释的，通过目前描述的方法制备的组合物实现高水平的临床功效而不会明显减少经表皮水分流失(TEWL)。皮肤电导研究还表明，本专利技术的组合物不会明显增加皮肤水合作用。本专利技术的组合物包含特定的成分组合，它们协同作用以产生本文所述的增强结果，而不增加皮肤水合作用或减少经皮水分流失。因此，在一个方面，本专利技术提供了用于单流制备包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法。该方法包括形成均质溶液，所述均质溶液包括：i)脂族醇；ii)罐头腐蚀抑制剂；iii)多元醇；iv)包含一种或多种脂肪醇、非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；和v)水。在一些实施方式中，溶液在单批量容器中在约55-75℃的恒定温度下形成，同时使蒸发损失最小化。随后，将混合物冷却至约40-55℃之间的温度，然后将皮质类固醇加入溶液中并混合至均质，同时保持温度约为40-55℃。然后将溶液填充到分配罐中，同时将溶液保持在约40-50℃之间的温度。然后向填充的罐中加入推进剂，从而形成单相可发泡组合物。另一方面，本专利技术提供了通过本文所述的制造方法生产的大于36个月储存稳定的含皮质类固醇的可发泡组合物。该组合物包含：a)皮质类固醇，或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；b)脂肪醇；c)至少一种泡沫结构化试剂(包括一种或多种脂肪醇、一种或多种非离子表面活性剂或其组合)；d)多元醇；e)水；f)罐头腐蚀抑制剂；和g)推进剂。在一些实施方式中，组合物不含缓冲剂。在一个实施方案中，本专利技术是稳定的治疗有效组合物，其基本上由以下组成：a)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；b)脂肪醇；c)选自一种或多种脂肪醇、一种或多种非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；d)多元醇；f)水；和g)任选地，如果组合物储存在金属容器或罐中，苯甲酸作为罐腐蚀抑制剂。该组合物不含缓冲剂。除了卤倍他索之外，该组合物可以不含第二种治疗剂。在另一个实施方案中，本专利技术是稳定的组合物，其由以下组成：a)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物；b)脂肪醇；c)选自一种或多种脂肪醇、一种或多种非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；d)多元醇；f)水；和g)任选地，如果组合物储存在金属容器或罐中，苯甲酸作为罐腐蚀抑制剂。该组合物不含缓冲剂。除了卤倍他索之外，该组合物可以不含第二种治疗剂。另一方面，本专利技术提供了治疗患有或有风险患有皮质类固醇响应性病症如皮肤病或病症的对象的方法。该方法包括向有此需要的对象局部施用本专利技术的可发泡组合物，从而治疗皮质类固醇响应性病症。在一些实施方案中，所述病症是皮肤病或疾病，例如皮质类固醇响应性皮肤病，包括例如特应性皮炎，脂溢性皮炎，接触性皮炎，银屑病，特应性湿疹，婴儿湿疹，盘状湿疹，单纯性扁平苔藓，扁平苔癣，皮肤炎症，痱子，玫瑰糠疹，红斑和瘙痒。附图简要说明图1是显示在本专利技术的一个实施方案中与本专利技术组合物的给药有关的临床数据的图示。图2是显示在本专利技术的一个实施方案中与本专利技术组合物的给药有关的临床数据的图示。图3是基于测定活性成分，呈现与本专利技术的一个实施方案中的本专利技术组合物的预计保质期有关的稳定性数据的图示。图4是基于测定活性成分的降解产物，呈现与本专利技术的一个实施方案中的本专利技术组合物的预计保质期有关的稳定性数据的图示。图5是显示在本专利技术的一个实施方案中与本专利技术组合物的pH有关的稳定性数据的图示。具体实施方式在进一步描述本专利技术的组合物和方法之前，应理解本专利技术不限于所述的特定组合物，方法和实验条件，因为这样的组合物，方法和条件可以变化。还应理解，本文所用术语的目的仅是描述具体实施方式，不用来构成限制，因为本专利技术的范围仅受所附权利要求书的限制。在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括多个指示物，除非上下文中有明显的表示。因此，例如，“一种方法”包括一种或多种方法，和/或本文所述类型步骤，这些方法对于本领域技术人员在阅读本公开等后将变得显而易见。除非另有限定，在此使用的所有技术和科学术语的含义均与本专利技术所属领域的普通技术人员的通常理解一致。虽然可采用与本文所述类似或等同的任何方法和材料实施或测试本专利技术，但在此描述的是优选的方法和材料。制备和灌装本专利技术的一方面是制备本文所述包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法。通常，所述方法包括将脂族醇、罐腐蚀抑制剂、一种或多种泡沫结构化试剂(例如脂肪醇和非离子表面活性剂)、多元醇和水混合形成载体乳液并加热至至少45℃的温度，更优选至少65℃的温度，同时使蒸发损失最小。根据本专利技术的一个特征，皮质类固醇在60℃以下，更优选50℃以下的温度下加入载体中。通过在制造过程中在较低温度下加入皮质类固醇，皮质类固醇的降解率显著降低，因此降解产物的量减少。根据本专利技术的另一个特征，在35℃以上，最优选42℃以上的温度下将包含皮质类固醇的溶液填充到罐中。然后在经填充的罐中加载推进剂以产生澄清单相可发泡组合物。具体说，本专利技术的方法包括首先形成均质载体溶液，其包含：i)脂族醇；ii)罐腐蚀抑制剂；iii)多元醇；iv)包括一种或多种脂肪醇、非离子表面活性剂或其组合的至少一种泡沫结构化试剂；和v)水。在一些实施方式中，溶液在单批量容器中在约55-75℃，更优选约65-70℃的恒定温度下形成，同时使蒸发损失最小化。在一种实施方式中，首先将脂族醇(例如乙醇)在单批量容器中加热至约65-70℃，然后加入罐腐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于单流制造包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法，所述方法包括：a)形成均质溶液，其包含i)脂族醇；ii)罐腐蚀抑制剂；iii)多元醇；iv)至少一种泡沫结构化试剂，包括一种或多种脂肪醇、非离子表面活性剂或其组合；和v)水，其中，所述溶液在约为55‑75℃的温度下在单批量容器中形成，同时使蒸发损失最小化；b)将所述步骤(a)的均质溶液冷却至约40‑55℃的温度；c)将皮质类固醇或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物加入步骤(b)的冷却溶液中并形成均质溶液，同时维持温度约为40‑55℃；d)在气溶胶罐中填充步骤(c)的溶液，同时维持溶液的温度约为40‑50℃；和e)在罐中加载推进剂，从而形成单相可发泡组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.15 US 62/267,7731.一种用于单流制造包含皮质类固醇的可发泡组合物的方法，所述方法包括：a)形成均质溶液，其包含i)脂族醇；ii)罐腐蚀抑制剂；iii)多元醇；iv)至少一种泡沫结构化试剂，包括一种或多种脂肪醇、非离子表面活性剂或其组合；和v)水，其中，所述溶液在约为55-75℃的温度下在单批量容器中形成，同时使蒸发损失最小化；b)将所述步骤(a)的均质溶液冷却至约40-55℃的温度；c)将皮质类固醇或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物加入步骤(b)的冷却溶液中并形成均质溶液，同时维持温度约为40-55℃；d)在气溶胶罐中填充步骤(c)的溶液，同时维持溶液的温度约为40-50℃；和e)在罐中加载推进剂，从而形成单相可发泡组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中，在加入多元醇、一种或多种泡沫结构化试剂和水之前组合所述脂族醇和罐腐蚀抑制剂。3.如权利要求2所述的方法，其中，所述罐腐蚀抑制剂加入所述脂族醇中，在加入所述罐腐蚀抑制剂之前所述脂族加热至至少约55℃。4.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)的溶液的温度维持约为65-70℃。5.如权利要求1所述的方法，其中，在步骤(c)之前所述步骤(a)的溶液的温度冷却至约为45-50℃。6.如权利要求1所述的方法，其中，形成所述步骤(c)的均质溶液，同时维持温度约为45-50℃。7.如权利要求1所述的方法，其中，在维持溶液的温度约为42-48℃的同时进行填充。8.如权利要求1所述的方法，其中，所述步骤(a)的溶液在合适的容器中制备以保持制备期间的蒸发损失在0.25重量％以下。9.如权利要求1所述的方法，其中，所述皮质类固醇选自下组：甲基强的松龙，氢化可的松，泼尼松龙，氯倍他松，丁酸氢化可的松，氟米松，氟皮质素，氟哌酮，氟米龙，氟泼尼定，地奈德，曲安奈德，阿氯米松，丁丙酸氢化可的松，地塞米松，氯可托龙，倍他米松，氟氯缩松，去羟米松，醋酸氟轻松，氟可龙，二氟可龙，氟氢缩松，氟轻松醋酸酯，布地奈德，二氟拉松，安西奈德，卤米松，糠酸莫米松，醋丙酸甲基强的松龙，倍氯米松，醋丙酸氢化可的松，氟替卡松，泼尼卡酯，二氟泼尼酯，卤倍他索，丁酸瑞索可托，氯倍他索和哈西缩松。10.如权利要求9所述的方法，其中，所述卤倍他索是丙酸卤倍他索。11.如权利要求1所述的方法，其中，所述脂族醇是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇、或它们的组合。12.如权利要求1所述的方法，其中，所述脂族醇是乙醇。13.如权利要求1所述的方法，其中，所述脂肪醇选自下组：月桂醇，肉豆蔻醇，十六醇，月桂醇，十八醇，辛基十二烷醇以及它们的组合。14.如权利要求1所述的方法，其中，所述脂肪醇是十六醇和十八醇的混合物。15.如权利要求1所述的方法，其中，所述多元醇选自下组：甘油、丙二醇、丁二醇、二丙二醇、戊二醇、己二醇、聚乙二醇以及它们的组合。16.如权利要求1所述的方法，其中，所述多元醇是丙二醇。17.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种泡沫结构化试剂包括乙氧基化醇。18.如权利要求17所述的方法，其中，所述乙氧基化醇是聚氧乙烯20十六十八烷基醚。19.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种泡沫结构化试剂是一种或多种以下物质的组合：十六醇、十八醇和乙氧基化醇。20.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种泡沫结构化试剂是乳化蜡NF。21.如权利要求1所述的方法，其中，所述罐腐蚀抑制剂是小于约0.005重量％、0.001重量％或0.0005重量％的苯甲酸。22.如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物的pH约为4.0-6.3或约为5.0-5.5。23.如权利要求1所述的方法，其中，所述推进剂选自：丙烷，正丁烷，异丁烷，正戊烷，异戊烷，二氯二氟甲烷，二氯四氟乙烷，八氟环丁烷，1,1,1,2-四氟乙烷，1,1-二氟乙烷，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷及其两种或更多种的混合物等推进剂。24.如权利要求1所述的方法，其中，所述泡沫显示传统的刚性(摩丝状)和不耐热(快速断裂)特性。25.如权利要求1所述的方法，其中，所述可发泡组合物不含缓冲剂。26.如权利要求1所述的方法，其中，所述皮质类固醇在40℃保持稳定至少6个月。27.如权利要求1所述的方法，其中，所述组合物具有大于约24、27、30、33、36、39、42、45、48个月的可接受的保质期。28.如权利要求27所述的方法，其中，所述组合物具有大于约36个月的可接受的保质期。29.权利要求28的方法，其中，所述保质期在国际协调会议(ICH)长期储存条件下通过以下方法确定：a)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物的测定的线性回归的95％单侧下置信区间；b)卤倍他索或其药学上可接受的盐、酯和溶剂化物的降解产物的线性回归的95％单侧上置信区间；或c)组合物的pH稳定性。30.一种通过权利要求1-29中任一项所述方法制备的储存稳定的包含类固醇的可发泡组合物。31.如权利要求30所述的组合物，其中，所述组合物包含：a)皮质类固醇或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物；b)脂族醇；c)至少一种泡沫结构化试剂，包括一种...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·T·戈捷，J·D·哈默，W·S·奥尔登四世，
申请(专利权)人：治疗学有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US