一种硫辛酸杂质H的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种硫辛酸杂质H的制备方法，它包括如下步骤：a、取硫辛酸、氯仿搅拌溶清后，加入羰基二咪唑，20‑30℃搅拌；b、降温至0‑4℃，将乙二胺溶解在氯仿，再滴加入a步骤所述的反应体系中；c、升温至20‑30℃并控温反应8‑10小时至中间态产物反应完全；d、反应完全后反应液用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤；加入纯化水后再加入0.05mol/L的酸调pH至2‑3，搅拌，过滤除去不溶物后再分液；水相中加入氯仿，再加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至11‑12搅拌；分液后有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，溶液减压蒸馏浓缩至干，得硫辛酸杂质H。本发明专利技术明确了硫辛酸中的新杂质H，并提供了该杂质的制备方法，完善硫辛酸注射液的杂质谱分析。本发明专利技术方法制备的杂质H为粉末状固体，纯度高，可满足对硫辛酸注射液质量控制的需求。

【技术实现步骤摘要】
一种硫辛酸杂质H的制备方法
本专利技术涉及一种硫辛酸杂质H的制备方法。
技术介绍
硫辛酸，亦称α-硫辛酸，为类维生素类物质，具有很强的抗氧化活性。德国是最早在临床上使用硫辛酸治疗糖尿病神经病变的国家，且已有40余年历史。目前在我国，很多硫辛酸产品也已在临床上用于治疗糖尿病及相关并发症，如硫辛酸注射液(规格：12ml：300mg)作为处方药在临床上用于治疗糖尿病周围神经病变引起的感觉异常症状。硫辛酸属于维生素B类化合物，是已知抗氧化剂中效果最强的一种，广泛应用于抗氧化、糖代谢、糖尿病及其并发症和其他多种疾病的预防治疗上，临床主要用于糖尿病周围神经病变引起的感觉异常。由于硫辛酸有较高的首过代谢，只有20％～30％的硫辛酸能够通过肝脏吸收而逃过首过代谢，因此注射剂型被广泛应用。硫辛酸注射剂应用最广的一种处方为：主药——硫辛酸、辅料(助溶剂)——乙二胺、赋形剂——注射用水。由于硫辛酸几乎不溶于水，硫辛酸注射液具有高温灭菌不稳定的特点，由此造成硫辛酸注射液不同厂家上市品处方各异，处方工艺与产品质量控制水平差异较大，不利于产品质量控制和药监部门的监管。硫辛酸杂质A是α-硫辛酸合成中的关键杂质，按照药典和法规的要求，α-硫辛酸的质量控制中应严格控制杂质A的含量，杂质A的含量≦0.1％。还有文献报道同时测定硫辛酸注射液中硫辛酸、6,8-上硫辛烷酸及未知有关物质限量的HPLC方法,测定了A,B,C,D4家生产厂家的产品中硫辛酸、6,8-上硫辛烷酸及未知有关物质限量(胥洋等，硫辛酸注射液制剂的质量评价研究，《中国新药杂志》2015年14期)。由于杂质研究与药品的质量及安全有效性直接相关，为了提高药品的质量，保障用药安全，在药品研发过程中需规范地进行杂质研究，并将其控制在安全、合理的限度范围内。药品中的杂质可概括为有机杂质、无机杂质和残留溶剂3类，通常将药物有机杂质的种类与含量称为杂质谱。在杂质研究总体原则的指导下，其中杂质谱的分析应是杂质研究的重要内容之一，而对杂质谱的控制是当前药品质量控制的重点，理想的“杂质谱控制(impurityprofiling)”理念应针对药品中的每一个杂质，制定相应的质控限度。
技术实现思路
本专利技术是在硫辛酸注射液杂质谱中发现了一种新的杂质H，该杂质H在注射液的稳定性放置过程中会增加，并且是高温破坏产生的主要降解产物。本专利技术的目的是提供了该硫辛酸杂质H的制备方法。本专利技术提供了一种硫辛酸杂质H的制备方法，其反应式如下：它包括如下步骤：a、取硫辛酸、氯仿搅拌溶清后，加入羰基二咪唑，20-30℃搅拌；b、降温至0-4℃，将乙二胺溶解在氯仿，再滴加入a步骤所述的反应体系中；c、升温至20-30℃并控温反应8-10小时至中间态产物反应完全；d、反应完全后反应液用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤；加入纯化水后再加入0.05mol/L的酸调pH至2-3，搅拌，过滤除去不溶物后再分液；水相中加入氯仿，再加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至11-12搅拌；分液后有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，溶液减压蒸馏浓缩至干，得硫辛酸杂质H。其中，a、b步骤中所述的硫辛酸：羰基二咪唑：乙二胺的摩尔比为：1:1～1.5:5～8。进一步优选地，a、b步骤中所述的硫辛酸：羰基二咪唑：乙二胺的摩尔比为：1:1.2～1.7:6～7.5。更进一步优选地，a、b步骤中所述的硫辛酸：羰基二咪唑：乙二胺的摩尔比为：1:1.2:6。其中，a步骤中氯仿与硫辛酸的比例为：4～6ml/g。进一步优选地，a步骤中氯仿与硫辛酸的比例为：5ml/g。其中，b步骤中氯仿与乙二胺比例：4～6ml/g。进一步优选地，氯仿与乙二胺比例：5ml/g。其中，d步骤所述的酸为盐酸、甲酸、柠檬酸中的一种或两种以上的混合。进一步优选地，所述的盐酸溶液、甲酸溶液、柠檬酸溶液混合比例为1:1:4～1:1:6。进一步优选地，所述的盐酸调pH值至2.5；所述的氢氧化钠溶液调pH至11。本专利技术明确了硫辛酸中的新杂质H，并提供了该杂质的制备方法，完善硫辛酸注射液的杂质谱分析。本专利技术方法制备的杂质H为粉末状固体，纯度高，可满足对硫辛酸注射液质量控制的需求。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1硫辛酸注射液杂质谱图2合成的硫辛酸注射液杂质H及杂质A～G定位图谱图3杂质H结构的数据具体实施方式实施例1本专利技术硫辛酸杂质H的确认①参考欧洲药典(EP)中硫辛酸原料药收载已知杂质如下：②经硫辛酸原料药制备工艺降解杂质分析及定位研究，整理对应了硫辛酸注射液成品中可能产生的杂质C～G，其中杂质C为硫辛酸原料药制备工艺中降解杂质，杂质D～G为硫辛酸原料药成品的氧化杂质，强降解试验分析其杂质来源有光降解、氧化降解及高温降解，具体定位图谱见图1。与此同时，也发现另有一未知杂质无法知晓来源及定位，见下图中红色箭头所指，此杂质在稳定性放置过程中会增加，并且是高温破坏产生的主要降解产物，现将此杂质命名为杂质H。实施例2本专利技术硫辛酸杂质H的制备制备杂质H反应方程式：500ml三口瓶中加入硫辛酸10.0g，干燥处理的氯仿50ml.搅拌溶清后加入羰基二咪唑9.43g，20-30℃搅拌30min。体系降温至0-4℃后，将乙二胺17.85g溶解在90ml已干燥处理的氯仿中，再滴加入反应体系中。加料完毕后升温至20-30℃并控温反应8-10小时至中间态产物反应完全。反应完全后反应液用1mol/L的氢氧化钠溶液50ml洗涤三次。加入纯化水50ml后再加入0.05mol/L的盐酸调pH至2.5。搅拌5min，过滤除去不容物后再分液。水相中加入氯仿50ml,再加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至11后搅拌5min。分液后有机相用饱和食盐水100ml洗涤一次。有机相用无水硫酸钠10g干燥1小时，过滤除去硫酸钠，溶液减压蒸馏浓缩至干，得硫辛酸杂质H，HPLC检测纯度为95％(面积归一化法)。1HNMR(CDCl3，BrukerAV-400MHz)6.317(S,1H),3.579(m，1H)，3.298(dd，2H),3.148(m，2H)，2.829(t，2H)，2.463(m,1H),2.211(t,2H),1.907(m,1H),1.804(s，2H),1.685(m，4H)，1.467(m，2H)。图2为合成的硫辛酸注射液杂质H及杂质A～G定位图谱；图3杂质H结构的数据。实施例3本专利技术硫辛酸杂质H的制备工艺参数选择试验对比试验一，原料投放量如下表所示，其余操作步骤完全同实施例2：对比试验二，在反应完全后，洗涤过程中是否调pH值及pH值范围如下，其余操作步骤及原料投放量同上述过程：2mol/L的盐酸调pH3mol/L的氢氧化钠调pH成品纯度(％)实施例12.51295实施例321295实施例4311.592实施例531293对比例6————23对比例7——1145对比例82.5——39对比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫辛酸杂质H的制备方法，其特征在于：其反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种硫辛酸杂质H的制备方法，其特征在于：其反应式如下：它包括如下步骤：a、取硫辛酸、氯仿搅拌溶清后，加入羰基二咪唑，20-30℃搅拌；b、降温至0-4℃，将乙二胺溶解在氯仿，再滴加入a步骤所述的反应体系中；c、升温至20-30℃并控温反应8-10小时至中间态产物反应完全；d、反应完全后反应液用1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤；加入纯化水后再加入0.05mol/L的酸调pH至2-3，搅拌，过滤除去不溶物后再分液；水相中加入氯仿，再加入0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH至11-12搅拌；分液后有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，溶液减压蒸馏浓缩至干，得硫辛酸杂质H。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于：a、b步骤中所述的硫辛酸：羰基二咪唑：乙二胺的摩尔比为：1:1～1.5:5～8。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：a、b步骤中所述的硫辛酸：羰基二咪唑：乙二胺的摩尔比为：...

【专利技术属性】
技术研发人员：毛兴荣，范时根，杜宗涛，毛智远，张中宝，许晓明，黄彦珺，黄婷慧，
申请(专利权)人：四川智强医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51