含哌嗪结构的甘草次酸类衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种含哌嗪结构的甘草次酸类衍生物及其制备方法与用途。甘草次酸类衍生物的结构如式(I)所示。本发明专利技术同时公开了所述甘草次酸衍生物的制备方法与用途。本发明专利技术甘草次酸衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产，是一类具有较好前景的先导药物。

Glycyrrhetinic acid derivatives containing piperazine structure, preparation method and use thereof

The invention discloses a glycyrrhetinic acid derivative containing piperazine structure and a preparation method and application thereof. The structure of glycyrrhetinic acid derivatives is shown in formula (I). The invention also discloses the preparation method and application of the glycyrrhetinic acid derivative. The glycyrrhetinic acid derivative of the present invention has obvious inhibitory effect on cancer cells. The raw material is cheap, simple and available, the reaction steps are few, the yield is high, and it is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
含哌嗪结构的甘草次酸类衍生物及其制备方法与用途
本专利技术涉及甘草次酸的衍生物，具体涉及一种含哌嗪结构的甘草次酸衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的用途。
技术介绍
甘草次酸(GlycyrrhetinicAcid，简写GA)是一种从传统中草药甘草的根茎提取出来的五环三萜类化合物，主要以18-β-甘草次酸为主。通过不断的研究发现甘草次酸及其衍生物具有抗炎、抗溃疡、抗病毒、抗肿瘤、抗过敏、降血脂、促进胰岛素吸收等多方面的作用。但是甘草次酸本身对肿瘤的抑制作用非常微弱，因此，如何对其结构进行改进增强活性是值得解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有哌嗪结构的甘草次酸衍生物，对癌细胞具有明显的抑制作用；本专利技术同时提供了含哌嗪结构的甘草次酸衍生物的制备方法，并且提供的方法科学合理、简单易行，反应步骤少，产率高，适合工业化生产。本专利技术的技术方案如下：本专利技术所述的含哌嗪结构的甘草次酸衍生物，其结构如式(I)所示：式(I)中，R为：其中，R1选自未被取代的C1-C3烷基、被1～2个苯或卤代苯取代的C1-C3烷基、苯、邻位或对位被下组取代基取代的苯：C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基；R2选自未被取代的C1-C3烷基。进一步的，R1选自未被取代的C1-C2烷基、被2个苯或卤代苯取代的C1-C2烷基、对位被下组取代基取代的苯：C1-C2烷基、卤素、硝基、三氟甲基；R2选自未被取代的C1-C2烷基。进一步的，卤素为氯、氟或溴；卤代苯中的卤素为氯、氟或溴。具体的，甘草次酸衍生物结构中的R选自以下取代基：本专利技术还提供了所述的含哌嗪结构的甘草次酸衍生物的制备方法，包括：(1)将甘草次酸分散于甲醇中，加入浓硫酸进行反应，制得产物a；(2)将产物a分散于二氯甲烷中，加入溴乙酰溴进行反应，制得产物b；(3)碱存在下，产物b和不同取代基的哌嗪分散于有机溶剂中进行反应，制得所述的甘草次酸衍生物。步骤(1)中，所述反应的时间为8～16h，进一步为12h，反应温度为65～90℃，进一步为75℃。步骤(2)中，所述反应的时间为1～5h，进一步为1～2h，反应在冰浴条件下进行；产物a甘草次酸甲酯与溴乙酰溴的摩尔比为1:1～2，进一步为1:1.2。步骤(3)中，碱为碳酸钾或三乙胺；所述反应的时间为6～10h，反应温度为80～90℃；有机溶剂选自乙腈、乙醇，产物b与不同取代基的哌嗪的摩尔比为1:1～1.5。所述不同取代基的哌嗪选自N-甲基哌嗪、苯基哌嗪、4-甲基苯基哌嗪、2,4-二甲基苯基哌嗪、2-甲氧基苯基哌嗪、4-甲氧基苯基哌嗪、3-甲氧基苯基哌嗪、对三氟甲基苯基哌嗪、2-氟苯基哌嗪、3-氯苯基哌嗪、3,4-二氯苯基哌嗪、4-硝基苯基哌嗪、二苯基甲基哌嗪或4-氯二苯基甲基哌嗪。本专利技术的含有哌嗪结构的甘草次酸衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，因此本专利技术的含有哌嗪结构的甘草次酸衍生物可以用于制备抗癌(如肝癌、乳腺癌)药物。本专利技术还提供了一种药物，含有所述的甘草次酸衍生物。药物还含有药学上可添加的辅料，制成相适应的剂型。本专利技术抗肿瘤甘草次酸衍生物是PPARγ的激动剂，将哌嗪环引入甘草次酸的C3位，可以增强甘草次酸的各类生物活性，本专利技术甘草次酸衍生物的苯基哌嗪取代基能够有效地和PPARγ的H12螺旋形成的活性口袋约束腔结合，起到类似于“船锚”的作用，把分子锚定在PPARγ上；甘草次酸的主体骨架则位于约束腔的开口附近，可以形成强有力的氢键来增强小分子与PPARγ结合的稳定性；甘草次酸30位羧基被甲酯取代后能够延伸到PPARγ的H12螺旋约束腔的后侧，进一步增强与PPARγ的亲和性，起到良好的抗肿瘤作用。本专利技术挑选出抗肿瘤活性最优的化合物(实施例1)做了PPARγ在MCF-7细胞中的western-blot实验，我们对western-blot实验数据(图1)进行整理，做成柱状图(图2)，从图中我们可以很清晰的看出，药物作用浓度越大，PPARγ的表达量越高，说明实施例1可以增强PPARγ蛋白的表达量，从而起到很好的抗肿瘤活性。有益效果：本专利技术的含有哌嗪结构的甘草次酸衍生物对癌细胞具有明显的抑制作用，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产，是一类具有巨大潜力的药品。附图说明图1为化合物1的western-blot实验；图2为化合物1对PPARγ的表达量影响。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术的范围并不受这些实施例的任何限制。实施例1：化合物1的制备(1)将1g甘草次酸溶于50mL甲醇中，然后添加0.5mL浓硫酸，回流反应12小时(反应温度为75℃)后将反应液减压蒸干，使用乙酸乙酯与水萃取(两者体积比为1:3)，收集有机层，无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干，得到粗产物用乙醇重结晶得到纯的产物a。(2)将产物a(加入量为1mmol)溶于二氯甲烷(加入量为20ml)中，然后加入溴乙酰溴(加入量为1.2mmol)，冰浴反应1-2个小时，反应完成后将反应液减压蒸干，用乙酸乙酯与NaHCO3饱和水溶液(两者体积比为1:3)萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干，得到粗产物用丙酮重结晶得到纯的产物b。其中，产物a产品为白色粉末，产率65％。M.p.210.5-214.1℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.67(s,1H),3.70(s,3H),3.23(m,1H),2.80(dt,J＝13.6,4.5Hz,1H),2.37(s,1H),1.37(s,3H),1.15(s,3H),1.14(s,3H),1.13(s,3H),1.01(s,3H),0.81(s,6H).产物b产品为白色粉末，产率75％。M.p.165-167℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.67(s,1H),4.58(d,J＝10.9Hz,1H),3.83(q,J＝12.2Hz,2H),3.69(s,5H),2.35(d,J＝8.3Hz,1H),2.29–2.20(m,1H),1.80(d,J＝13.0Hz,4H),1.70–1.53(m,8H),1.35(d,J＝8.4Hz,5H),1.25(s,2H),1.17–1.10(m,9H),0.92(s,5H),0.81(s,5H).(3)将1mmol产物b和1mmol的N-甲基哌嗪溶于乙腈中，然后加入3mmol的碳酸钾，回流反应6-10个小时(反应温度为82℃)，反应完成后将反应液减压蒸干，用乙酸乙酯与水萃取(两者体积比为1:3)，有机层用无水硫酸钠干燥，溶剂减压蒸干，得到的粗产物用丙酮重结晶得到上述结构的化合物1。产品为白色粉末，产率70％。M.p.219-222℃；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.66(s,1H),4.58(dt,J＝17.6,7.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.28–3.16(m,2H),3.21(d,J＝2.6Hz,2H),2.80(dt,J＝13.4,3.3Hz,1H),2.58(d,J＝43.9Hz,8H),2.36(s,1H),2.31(s,3H),2.11–1.56(m,13H),1.43(s,1H),1.36(s,3H),1.34–1.29(m,2H),1.15(d,J＝3.6Hz,6H),1.12(s,3H),0.8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含哌嗪结构的甘草次酸衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种含哌嗪结构的甘草次酸衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：式(I)中，R为：其中，R1选自未被取代的C1-C3烷基、被1～2个苯或卤代苯取代的C1-C3烷基、苯、邻位或对位被下组取代基取代的苯：C1-C3烷基、卤素、硝基、三氟甲基；R2选自未被取代的C1-C3烷基。2.根据权利要求1所述的含哌嗪结构的甘草次酸衍生物，其特征在于，R1选自未被取代的C1-C2烷基、被2个苯或卤代苯取代的C1-C2烷基、对位被下组取代基取代的苯：C1-C2烷基、卤素、硝基、三氟甲基；R2选自未被取代的C1-C2烷基。3.根据权利要求1所述的含哌嗪结构的甘草次酸衍生物，其特征在于，卤素为氯、氟或溴；卤代苯中的卤素为氯、氟或溴。4.根据权利要求1所述的含哌嗪结构的甘草次酸衍生物，其特征在于，R选自以下取代基：5.根据权利要求1所述的含哌嗪结构的甘草次酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括：(1)将甘草次酸分散于甲醇中，加入浓硫酸进行反应，制得产物a；(2)将产物a分散于二氯甲烷中，加入溴乙酰溴进行反应，制得产物b；(3)碱存在下，产物b和不同取代基的哌嗪分散于有机溶剂中进行反应，制得所述的甘草次酸衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙娟，刘汉宇，朱海亮，杨永安，钟慧，郝美茹，左婧，
申请(专利权)人：亿利耐雀生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32