白桦脂酸衍生物及其合成方法和应用技术

技术编号:19000603 阅读:87 留言:0更新日期:2018-09-22 05:22
本发明专利技术公开了一种式(Ⅰ)所示的白桦脂酸衍生物及其合成方法和应用,该白桦脂酸衍生物含有一个白桦脂酸部分,其与连接物(linker)1,2,3‑三氮唑在白桦脂酸部分的C‑2处共价结合,连接物又共价结合2’‑氟‑阿糖核苷部分。本发明专利技术提供的化合物是用化学方法设计来解决白桦脂酸的水溶性低的问题,通过稳定的1,2,3‑三氮唑连接物把白桦脂酸与核苷类化合物连接在一起。

Betula acid derivatives and their synthetic methods and Applications

The invention discloses a betulinic acid derivative shown in formula (I) and its synthesis method and application. The betulinic acid derivative contains a betulinic acid portion covalently bound with linker 1,2,3-triazole at C_2 of the betulinic acid portion, and the linker covalently bound to 2'-fluoro-arginoside portion. . The compound provided by the invention is designed by chemical method to solve the problem of low water solubility of betulinic acid, and links betulinic acid with nucleoside compounds by stable 1,2,3_triazole conjugate.

【技术实现步骤摘要】
白桦脂酸衍生物及其合成方法和应用
本专利技术属于医药及其制备和应用
,具体涉及一种白桦脂酸衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
白桦脂酸(Betulinicacid,BA)是一种五环三萜类化合物,存在于白桦树、夏枯草、木瓜等多种植物中。研究发现,白桦脂酸具有广泛的生理活性,具有抗HIV、抗肿瘤、抗炎等效用。相较于白桦脂酸,其衍生物在抗HIV、抗肿瘤等方面具有更好的活性,如RPR103611和PA457(bevirimat)已经处于抗HIV的临床实验阶段,NVX-207在进行抗肿瘤的临床实验。但是由于其在水中的溶解性太差,导致生物利用度低及体内传输、代谢等方面的缺点。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种白桦脂酸衍生物,另一目的在于提供该类化合物的合成方法,又一目的在于提供该类化合物在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。本专利技术的目的是以下述方式实现的:一种白桦脂酸衍生物,或其药学上可接受的盐、水合物或前药,其结构式如式(Ⅰ)所示:其中:X=NH或O,Y=OH或NH2,R1是C1-C20取代或者未取代的基团,R3是H、C1-C20取代或者未取代的基团。结构式如式(Ⅰ)所示的白桦脂酸衍生物具体为结构式如式i-xiv所示的化合物:如上述的白桦脂酸衍生物的合成方法,合成路径如下:其中:X=NH或O,Y=OH或NH2,R1是C1-C20取代或者未取代的基团,R2是C1-C20取代或者未取代的基团;具体合成步骤如下:化合物2的合成:将化合物1溶于丙酮或者四氢呋喃中,0℃加入Jones试剂,反应完毕后加入甲醇和水淬灭反应,蒸干溶剂,萃取并用柱分离得到白色固体化合物2;化合物3的合成:将化合物2溶于二氯甲烷,0℃加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)搅拌30min,再加入相应的胺,室温搅拌反应过夜,萃取蒸干柱层析分离得到化合物3;化合物4的合成:化合物3溶于四氢呋喃中,加入KN(SiMe3)2的四氢呋喃溶液和Et3B的四氢呋喃溶液;搅拌反应1h后加入溴丙炔,反应完毕后盐酸中和反应,有机相萃取蒸干后得到的化合物溶于甲醇,加入NaBH4搅拌过夜,蒸干溶剂并用硅胶柱分离得到化合物4;化合物5的合成:化合物4溶于吡啶中,加入对应的酸酐,回流过夜,蒸干溶剂并用乙酸乙酯萃取,蒸干溶剂硅胶柱分离得到化合物5;化合物6的合成:化合物5溶于叔丁醇和水的混合溶剂,加入N,N-二异丙基乙胺和相应核苷,搅拌30分钟后加入CuI的乙腈溶液继续反应过夜。反应完毕后蒸干溶剂,柱分离得到化合物6;化合物7的合成:化合物2溶于二氯甲烷,0℃滴加草酰氯,反应完毕后蒸干溶剂,再溶于CH2Cl2,加入相应的醇搅拌,蒸干得到化合物7;化合物8的合成:化合物7溶于四氢呋喃中,加入KN(SiMe3)2的四氢呋喃溶液和Et3B的四氢呋喃溶液;搅拌反应1h后加入溴丙炔。反应完毕后盐酸中和反应,有机相萃取蒸干并用硅胶柱分离得到白色固体化合物8;化合物9的合成:化合物8溶于甲醇,加入NaBH4搅拌过夜,蒸干溶剂并用硅胶柱分离得到化合物9;化合物10的合成:化合物9溶于N,N-二甲基甲酰胺,加入碘化锂并加热,反应完毕后乙酸乙酯萃取,盐酸洗涤,蒸干柱分离得到白色固体化合物10;化合物11的合成:化合物10溶于吡啶,加入对应的酸酐,回流过夜,蒸干溶剂并用乙酸乙酯萃取,蒸干溶剂硅胶柱分离得到化合物11;化合物12的合成:化合物11溶于叔丁醇和水的混合溶剂,加入N,N-二异丙基乙胺和相应核苷,搅拌30分钟后加入CuI的乙腈溶液继续反应过夜。反应完毕后蒸干溶剂,柱分离得到化合物12;化合物13的合成:化合物9溶于吡啶,加入对应的酸酐,回流过夜,蒸干溶剂并用乙酸乙酯萃取,蒸干溶剂硅胶柱分离得到化合物13;化合物14的合成:化合物13溶于叔丁醇和水的混合溶剂,加入N,N-二异丙基乙胺和相应核苷,搅拌30分钟后加入CuI的乙腈溶液继续反应过夜。反应完毕后蒸干溶剂,柱分离得到化合物14。如上述的白桦脂酸衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述白桦脂酸衍生物诱导肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖、抑制肿瘤细胞的迁移。如上述的白桦脂酸衍生物在制备抗病毒药物中的应用。本专利技术制备方法中,以上反应通常采用薄板层析法来跟踪测定反应的完成程度,反应完毕后采用的后处理方法包括浓缩、萃取、柱层析分离等,最终产物通过核磁共振谱来验证。本专利技术提供的白桦脂酸衍生物含有一个白桦脂酸部分,其与连接物(linker)1,2,3-三氮唑在白桦脂酸部分的C-2处共价结合,连接物又共价结合2’-氟-阿糖核苷部分。本专利技术提供的化合物是用化学方法设计来解决白桦脂酸的水溶性低的问题,通过稳定的1,2,3-三氮唑连接物把白桦脂酸与核苷类化合物连接在一起。核苷类化合物通常具有很好的水溶性,因此能够有效提高本专利技术提供的化合物在水中的溶解度,同时白桦脂酸的抗HIV活性部位为C-3位和C-28位,作用机制为阻止病毒与细胞融合及阻止病毒成熟释放,而核苷类化合物抗HIV的机制为抗逆转录酶,保留白桦脂酸和核苷的活性位点,选择具有抗病毒作用的1,2,3-三氮唑作为连接基连接白桦脂酸和核苷,能够保证本专利技术提供的化合物的抗病毒和抗肿瘤活性,同时得到新的多靶点抗病毒抗肿瘤药物。另外,本专利技术提供的化合物的毒性较低。相对于现有技术,本专利技术的有益效果在于:通过对白桦脂酸的改造,使白桦脂酸和活性核苷连接在一起,弥补了当前白桦脂酸类化合物水溶性差、生物利用率低以及核苷类化合物毒副作用大等问题;且该合成方法简便可行,收率较高,将其应用于制备抗肿瘤或者抗HIV或抗HBV病毒药物,具有较好的应用价值。具体实施方式实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的公知常识,本专利技术没有特别限制内容。下述实施例中,化合物结构由核磁共振仪测定,试剂主要由麦克林化学试剂公司提供,产品纯化主要通过柱色谱,硅胶(200-300目)由青岛海洋化工厂生产。白桦脂酸的C-3位和C-28位如以下结构式所示:实施例1化合物xiii的合成合成路径如下:化合物2的合成:1000mL三口瓶中,加入白桦脂醇(20.0g,45.2mmol)和丙酮(400mL),然后在冰浴下滴加新制备的琼斯试剂(100mL),在冰浴下继续反应30分钟后撤去冰浴,室温搅拌8h,加入甲醇(250mL)和水(250mL)终止反应,蒸干溶剂,加入水,用乙酸乙酯萃取,合并有机相,干燥浓缩,柱色谱分离,得到白色固体2(12.2g,26.8mmol,59.3%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.08(s,1H),4.70(s,1H),4.57(s,1H),2.90~2.99(m,1H),2.46~2.30(m,2H),2.25(dt,J=12.7,3.5Hz,1H),2.15~2.08(m,1H),1.87~1.73(m,3H),1.65(s,3H),1.62(s,1H),1.54(t,J=11.3Hz,1H),1.48~1.00(m,15H),0.98(s,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.85(s,3H)。化合物7的合成:在100mL圆底烧瓶中,将化合物2(4.54g,10mm本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种白桦脂酸衍生物,或其药学上可接受的盐、水合物或前药,其特征在于:其结构式如式(Ⅰ)所示:

【技术特征摘要】
1.一种白桦脂酸衍生物,或其药学上可接受的盐、水合物或前药,其特征在于:其结构式如式(Ⅰ)所示:其中:X=NH或O,Y=OH或NH2,R1是C1-C20取代或者未取代的基团,R3是H、C1-C20取代或者未取代的基团。2.根据权利要求1所述的白桦脂酸衍生物,其特征在于:结构式如式(Ⅰ)所示的白桦脂酸衍生物具体为结构式如式i-xiv所示的化合物:3.如权利要求1所述的白桦脂酸衍生物的合成方法,其特征在于:合成路径如下:其中:Y=OH或NH2,R1是C1-C20取代或者未取代的基团,R2是C1-C20取代或者未取代的基团;具体合成步骤如下:化合物2的合成:将化合物1溶于丙酮或者四氢呋喃中,0℃加入Jones试剂,反应完毕后加入甲醇和水淬灭反应,蒸干溶剂,萃取并用柱分离得到白色固体化合物2;化合物3的合成:将化合物2溶于二氯甲烷,0℃加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)搅拌30min,再加入相应的胺,室温搅拌反应过夜,萃取蒸干柱层析分离得到化合物3;化合物4的合成:化合物3溶于四氢呋喃中,加入KN(SiMe3)2的四氢呋喃溶液和Et3B的四氢呋喃溶液;搅拌反应1h后加入溴丙炔,反应完毕后盐酸中和反应,有机相萃取蒸干后得到的化合物溶于甲醇,加入NaBH4搅拌过夜,蒸干溶剂并用硅胶柱分离得到化合物4;化合物5的合成:化合物4溶于吡啶中,加入对应的酸酐,回流过夜,蒸干溶剂并用乙酸乙酯萃取,蒸干溶剂硅胶柱分离得到化合物5;化合物6的合成:化合物5溶于叔丁醇和水的混合溶剂,加入N,N-二异丙基乙胺和相应核苷,搅拌30分钟后加入CuI的乙腈溶液继续反应过夜。反应完毕后蒸干溶剂,柱分离...

【专利技术属性】
技术研发人员:王强李玉江郑立运郝佳王利敏刘陆平邹敏刘燕荣王璐郑果叶淑柯苗良李向力
申请(专利权)人:河南省科学院高新技术研究中心河南省医药科学研究院
类型:发明
国别省市:河南,41

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