制备双缩酮的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备双缩酮的方法，以开环物1为原料，依次通过氰根反应、缩酮反应、醚化格氏反应、氧化反应、脱羧反应、双烯反应和双缩酮反应得到双缩酮9，反应式如下：

Preparation of biketal

The present invention discloses a method for preparing bisketals. Using ring opening compound 1 as raw material, bisketals 9 are obtained by cyanide radical reaction, ketal reaction, etherification Grignard reaction, oxidation reaction, decarboxylation reaction, diene reaction and bisketal reaction in turn.

【技术实现步骤摘要】
制备双缩酮的方法
本专利技术涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备地塞米松的中间体甲基四烯物的方法。
技术介绍
双缩酮是一种非常重要的医药中间体，市场前景很大，作为起始原料可用于合成醋酸优力司特等药物。醋酸优力司特(UlipristalAcetate)，是一种孕酮激动剂/拮抗剂，主作用是抑制或延迟排卵。双缩酮的CAS号为54201-84-2，其结构式为：相关报道制备双缩酮工艺路线如下：1.美国专利US4954490公开的制备方法，是以3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯10为起始原料，依次经加成，氧化，水解，加成并消除，氧化得到17α-羟基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮15，再经乙二醇缩合得到双缩酮9，其反应方程式如下：因该方法起始原料3-甲氧基-19-去甲孕甾-1,3,5(10)，17(20)-四烯10价格较为昂贵，没有商业化供应，而且反应条件复杂，双羟和Birch反应用到的试剂毒性大，反应条件复杂苛刻，同时中间体产物需经柱层析纯化，成本高，不适合工业化生产。2.美国专利US5929262公开了另一种制备双缩酮9的方法，该方法是以3,3-亚乙基-17β-氰基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇16为起始原料，先用二甲基氯甲基硅烷保护17α-羟基，接着在低温-70℃经与DBB/Li试剂反应后酸解，与乙二醇缩合后得到双缩酮9，其反应方程式如下：该方法起始原料3,3-亚乙基-17β-氰基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)-二烯-17α-醇16是由3-缩酮19合成，3-缩酮19有商业化供应，价格在4000～6000元/Kg之间，价格相对昂贵。该工艺改造17位边链的反应条件苛刻，需要超低温且无水无氧条件，整条路线质量收率在55％，成本在10000～13000元/Kg之间。3.中国专利CN200780021915.9公开了一种制备方法，该方法是以3-缩酮19为起始原料，经乙炔加成后，与苯次磺酰氯反应，再经甲醇钠水解、酸水解、乙二醇缩合得到双缩酮9，其反应方程式如下：该方法的起始原料为3-缩酮19,3-缩酮19有商业化供应，价格在4000～6000元/Kg之间，价格相对昂贵。其次工艺使用苯次磺酰氯，苯次磺酰氯不稳定，不易储藏，毒性大，环境污染大。整条路线质量收率在66％，成本在8000～11000元/Kg之间。目前能够工业化生产双缩酮9的工艺有上述美国专利US5929262和中国专利CN200780021915.9公开的两条，都是以3-缩酮19为起始原料，原料价格在4000～6000元/Kg之间，质量收率在55％～66％之间，成本在8000～13000元/Kg之间.其中美国专利US5929262报道的工艺采用的反应条件苛刻，需要超低温且无水无氧反应，操作困难。中国专利CN200780021915.9报道的工艺中用到的苯次磺酰氯毒性大，环境污染大，不仅对操作工人的生命健康造成威胁，而且废水处理上也要付出很高的代价。因此双缩酮9的生产存在三大问题：1、起始原料单一，价格昂贵；2、合成条件复杂，对设备和人员要求高，环境污染大；3、整条路线收率低，成本高。
技术实现思路
本专利技术的目的是为解决目前制备双缩酮的起始原料单一，价格昂贵，合成条件复杂，对设备和人员要求高，需要用到有毒物，环境污染大；整条路线收率低，成本高的技术问题。为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种制备双缩酮的方法，包括如下步骤：(1)氰根反应:将开环物1、甲醇、丙酮氰醇、碳酸钾溶液加入反应瓶内，保温反应；反应结束后，降温，抽滤，洗涤滤饼，烘料，得氰化物2，反应式为(2)缩酮反应：将氰化物2用乙二醇溶解，搅拌，加入原甲酸三乙酯,加热至20～40℃，加入对甲苯磺酸。保温反应，TLC监测确认反应终点；反应结束后，降温，抽滤，洗涤滤饼，烘料，得缩酮物3，反应式为(3)醚化格氏反应：将缩酮物3用四氢呋喃或二氯甲烷溶解，加入醚化试剂、催化剂，搅拌反应，TLC监测确认反应终点，反应结束后，得到醚化产物4用于下步格氏反应；将格氏试剂滴入反应瓶内，并控制温度不超过30℃，滴加完毕后加热除去部分四氢呋喃，回流反应；反应12～48小时，降温，缓慢滴入冰水中，滴加盐酸水溶液，调节pH至1～2，30～50℃搅拌2～4小时；滴加氢氧化钠水溶液，调pH至6～7；浓缩四氢呋喃，水析，抽滤，得格氏物5；所述醚化试剂为乙烯基醚试剂或硅醚试剂；反应式为(4)氧化反应：将格氏物5用丙酮溶解，降温5℃以下，缓慢滴加琼斯试剂，滴加完毕后0～15℃反应；TLC监测确认反应终点；滴加还原剂淬灭反应，滴入碱水中和；减压浓缩，水析，抽滤得氧化物6，反应式为(5)脱羧反应：将氧化物6用吡啶溶解，升温至60～80℃搅拌3～6h，TLC监测确认反应终点；反应完毕后加入水，二氯甲烷，萃取得有机相，有机相用水洗涤，干燥，过滤，减压浓缩至干，得脱羧物7，反应式为(6)双烯反应：将脱羧物7用吡啶溶解，加入三溴化吡啶嗡，20～25℃反应，TLC监测确认反应终点；旋蒸除去吡啶，滴加硫酸水溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用硫酸酸水溶液洗涤，干燥，过滤，减压浓缩，得到双烯物8，反应式为(7)双缩酮反应：加入双烯物8、乙二醇、原甲酸三乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃,加热至20～40℃，加入对甲苯磺酸，反应6～24h；TLC检测无原料点，用三乙胺淬灭，减压浓缩，水析，静置，抽滤，得到双缩酮9，反应式为上述反应式中，R为羟基保护基，为乙烯基醚保护基和硅醚保护基；乙烯基醚试剂选自其中R1为C1～C10烷基；硅醚试剂为三甲基氯硅烷TMSCl、叔丁基二甲基氯硅烷TBDMSCl或叔丁基二苯基氯硅烷TBDPSCl。进一步地，所述步骤(1)中，开环物1、丙酮氰醇和碳酸钾的摩尔比为1:4.97:0.04～1:1.99:0.12。进一步地，步骤(1)中所述碳酸钾溶液的浓度为0.07～0.28mol/L。进一步地，所述步骤(1)中，反应温度在10～50℃，反应时间19～52h。本专利技术以价格低廉的开环物1为起始原料，原料价格在2000～3000元/Kg之间；工艺涉及的所有反应步骤反应温和、操作简单，试剂环境友好；整条工艺路线质量收率在68％，成本在4000～6000元/Kg之间，极大地降低了生产成本，更加适合规模化工业生产。本专利技术为双缩酮的工业化生产提供了原料更便宜、反应更温和、成本更低的新工艺。目前能够工业化生产双缩酮的工艺只能以3-缩酮19为起始原料，3-缩酮19价格在4000～6000元/Kg之间，而本专利技术首次以开环物1为起始原料，开环物1价格在2000～3000元/Kg之间，是3-缩酮19价格的二分之一。目前能够工业化生产双缩酮的工艺质量收率在55％～66％之间，成本在8000～13000元/Kg之间，而本专利技术质量收率为68％，成本在4000～6000元/Kg之间，极大地降低了生产成本。目前能够工业化生产双缩酮的工艺用到毒性大的苯次磺酰氯或超低温反应条件，对设备和人员要求高，而本专利技术用到的所有反应操作简单，反应条件温和，更适应工业化生产。具体实施方式现在结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明，本专利技术的应用并不局限于下面的实施例，对本专利技术所做的任何形式上的变通都将落入本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.制备双缩酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)氰根反应:以甲醇为溶剂，开环物1和丙酮氰醇在碳酸钾溶液作用下反应，得氰化物2，反应式为

【技术特征摘要】
1.制备双缩酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)氰根反应:以甲醇为溶剂，开环物1和丙酮氰醇在碳酸钾溶液作用下反应，得氰化物2，反应式为(2)缩酮反应：氰化物2和乙二醇在原甲酸三乙酯和对甲苯磺酸作用下反应，得缩酮物3，反应式为(3)醚化格氏反应：以四氢呋喃或二氯甲烷为溶剂，缩酮物3和醚化试剂在催化剂作用下反应，得到醚化物4；格氏试剂和醚化物4反应后用盐酸水溶液处理，得格氏物5；所述醚化试剂为乙烯基醚试剂或硅醚试剂；反应式为(4)氧化反应：以丙酮为溶剂，格氏物5和琼斯试剂反应，得氧化物6，反应式为(5)脱羧反应：氧化物6在吡啶中发生脱羧反应，得脱羧物7，反应式为(6)双烯反应：脱羧物7在吡啶中和三溴化吡啶嗡反应，得到双烯物8，反应式为(7)...

【专利技术属性】
技术研发人员：应明华，戴静，王川，方伟明，
申请(专利权)人：浙江仙琚制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33