HCV聚合酶抑制剂制造技术

一种HCV聚合酶抑制剂。本发明专利技术提供式：(I)的化合物，其中B为选自基团(a)至(d)的核碱基，并且其他变量在权利要求中定义，其用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染，以及相关的方面。

HCV polymerase inhibitors

A HCV polymerase inhibitor. The present invention provides: (I) compounds in which B is a nucleotide selected from group (a) to (d), and other variables are defined in the claim for the treatment or prevention of hepatitis C virus infection, and related aspects.

【技术实现步骤摘要】
HCV聚合酶抑制剂本申请是2014年9月2日申请的PCT国际申请PCT/SE2014/051005于2016年5月3日进入中国国家阶段的、申请号为201480060874.4且专利技术名称为“HCV聚合酶抑制剂”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及核苷衍生物，所述核苷衍生物为丙型肝炎病毒(HCV)的聚合酶抑制剂。本专利技术还涉及核苷衍生物的前药，包含其的组合物，以及其用于治疗或预防HCV感染的方法。专利技术背景HCV是单链正义RNA病毒，属于病毒的黄病毒(Flaviviridae)科、肝炎病毒属。RNA多基因的NS5B区域编码RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，其对于病毒复制是至关重要的。在最初的急性感染后，由于HCV优先在肝细胞中复制而不直接引起细胞病变，大多数感染的个体发展为慢性肝炎。特别地，缺乏有力的T淋巴细胞响应和高病毒突变倾向似乎促进了高比率的慢性感染。慢性肝炎可以进展为肝纤维化，导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。存在六种主要的HCV基因型和超过50种的亚型，其地理分布不同。HCV基因型1是欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛的遗传异质性有重要的诊断和临床含义，也许可以解释在疫苗开发中的困难和对目前的治疗缺乏响应。HCV的传播可通过与受污染的血液或血液制品接触，例如在输血或使用静脉药物后发生。用于血液筛选的诊断测试的引入导致输血后HCV发生率呈下降的趋势。然而，鉴于向晚期肝病的缓慢进展，现有的感染在数十年内将持续呈现严重的医学和经济负担。第一代HCV治疗基于(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)与利巴韦林的联合。该联合治疗在超过40％的基因型1病毒感染的患者和约80％的基因型2和3感染的患者中产生持续的病毒学响应。除对HCV基因型1有限的效力以外，联合治疗有明显的副作用，在许多患者中耐受性差。主要副作用包括流感样症状、血液学异常和神经精神病症状。第二代HCV治疗增加了HCV蛋白酶抑制剂特立拉韦(telepravir)或波普瑞韦(boceprevir)，使得治疗时间缩短，但产生明显更多的严重副作用。通过引入蛋白酶抑制剂西米普韦(simeprevir)和HCV聚合酶抑制剂索非布韦(sofosbuvir)能够在治疗中取得重要改进。这些最初与干扰素和利巴韦林共同给予，但最近西米普韦(WO2007/014926)和索非布韦(WO2008/121634)的共给予已经实现无干扰素和无利巴韦林的HCV治疗，其具有进一步减少的治疗时间和显著减少的副作用。核苷/核苷酸HCV聚合酶抑制剂如索非布韦的优点是其倾向于针对几种HCV基因型都有活性。例如，索非布韦已经由FDA和EMA批准用于治疗HCV基因型1和4。然而，在Lawitz等人，N.Eng.J.Med.2013；368:1878-87报导的分裂生殖期III临床试验中，注意到“在索非布韦–利巴韦林组中的响应速率在具有基因型3感染的患者中比在具有基因型2感染的患者中更低(56％相对于97％)”。因此，需要更有效、方便和更好耐受的治疗。HIV药物，特别是HIV蛋白酶抑制剂的经验已教导次优的药代动力学和复合给药策略快速导致意外的依从失败(compliancefailure)。这进而意味着在HIV策略中的各种药物的24小时谷浓度(最低血浆浓度)在白天的大部分时间频繁地降至IC90或ED90阈值以下。认为至少IC50，和更实际的是IC90或ED90的24小时谷水平对减缓药物逃逸突变体(drugescapemutant)的发展是必要的。实现必需的药代动力学和药物代谢以得到这样的谷水平对药物设计提出了严峻的挑战。NS5BRdRp对单链正义HCVRNA基因组的复制是绝对必要的，这使其成为抗病毒化合物开发的有吸引力的靶标。有两大类NS5B抑制剂：非核苷抑制剂(NNI)和核苷类似物。NNI结合到蛋白的变构区域，而核苷抑制剂合成代谢为(anabolize)相应的核苷酸并充当聚合酶的供选择的底物。随后形成的核苷酸掺入新生RNA聚合物链并且可以终止该聚合物链的生长。目前，NS5B的核苷和非核苷抑制剂均是已知的。如上所述，核苷抑制剂的抑制机制涉及将核苷磷酸化为相应的三磷酸酯。磷酸化通常由宿主细胞激酶介导，并且对具有作为NS5B聚合酶的供选择的底物的活性的核苷是绝对必要条件。通常，第一磷酸化步骤，即核苷转化为核苷5’-单磷酸酯是限速步骤。随后的单磷酸酯转化为二-和三-磷酸酯通常容易进行并且通常不限制速率。提高核苷三磷酸酯生产的策略是使用单磷酸酯的细胞可透过的核苷前药，即携带掩蔽的磷酸酯部分，“前药部分”的核苷，该前药易受细胞内的酶活化的影响，产生核苷单磷酸酯。随后如此形成的单磷酸酯通过细胞激酶转化为活性三磷酸酯。提供潜在的前药的活性化合物的化学修饰产生全新的分子实体，其可能显示不希望的物理、化学和生物特性，因此，最佳前药的确定仍然是不确定的和挑战性的任务。需要这样的HCV抑制剂，其可以克服目前HCV疗法的缺点，如副作用，例如毒性，有限的功效，缺少泛基因型覆盖，出现耐药性和依从失败，以及提高持续的病毒响应。本专利技术提供新的HCV抑制化合物，其具有涉及以下参数中一个或多个的有用的特性：抗病毒功效；泛基因型覆盖；抗性发展的有利情况；无毒性和基因毒性；有利的药代动力学和药效学；和易于配制和给予。技术人员将理解本专利技术的HCV抑制化合物不需要在每方面证明比所有已知化合物都具有改进，而是可以提供特性的平衡，其组合的特性意味着HCV抑制化合物是有价值的供选择的药物。本专利技术的化合物还可以由于其缺乏针对其他病毒，特别是针对HIV的活性，即是选择性的事实而吸引人。HIV感染的患者通常遭受如HCV的合并感染。使用也抑制HIV的HCV抑制剂治疗这样的患者可能导致出现耐药性HIV菌株。专利技术的描述在一个方面，本专利技术提供了式I表示的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：其中：B为选自基团(a)至(d)的核碱基：其中Y为N或-C(R19)-；R1为H、C(＝O)R30、C(＝O)CHR31NH2、CR32R32’OC(＝O)CHR33NH2，或R1选自基团(i)至(vi)：R2为H、C(＝O)R30、C(＝O)CHR31NH2、CR32R32’OC(＝O)CHR33NH2或CR32R32’OC(＝O)R30；或R1和R2一起形成下式的二价连接基团：R3为OH、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基C1-C3烷氧基、苄氧基、O-(C1-C6亚烷基)-T-R21或NHC(R15)(R15’)C(＝O)R16；R4、R5、R7和R8各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、卤素、-OR18、-SR18或-N(R18)2；R6、R9、R10、R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、卤素、OR18、SR18、N(R18)2、-NHC(O)OR18、-NHC(O)N(R18)2、-CN、-NO2、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(O)N(R18)2和-NHC(O)R18，其中所述C2-C6烯基和所述C2-C6炔基可以任选地被卤素或C3-C5环烷基取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I表示的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：

【技术特征摘要】
2013.09.04 SE 1351026-8;2013.10.03 SE 1351169-6;201.式I表示的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：其中：B为选自基团(a)至(d)的核碱基：其中Y为N或-C(R19)-；R1为H、C(＝O)R30、C(＝O)CHR31NH2、CR32R32’OC(＝O)CHR33NH2，或R1选自基团(i)至(vi)：R2为H、C(＝O)R30、C(＝O)CHR31NH2、CR32R32’OC(＝O)CHR33NH2或CR32R32’OC(＝O)R30；或R1和R2一起形成下式的二价连接基团：R3为OH、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷氧基、C3-C7环烷基C1-C3烷氧基、苄氧基、O-(C1-C6亚烷基)-T-R21或NHC(R15)(R15’)C(＝O)R16；R4、R5、R7和R8各自独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、卤素、-OR18、-SR18或-N(R18)2；R6、R9、R10、R11各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟烷基、卤素、OR18、SR18、N(R18)2、-NHC(O)OR18、-NHC(O)N(R18)2、-CN、-NO2、-C(O)R18、-C(O)OR18、-C(O)N(R18)2和-NHC(O)R18，其中所述C2-C6烯基和所述C2-C6炔基可以任选地被卤素或C3-C5环烷基取代；R12为H或-(C1-C6亚烷基)-T-R21、苯基、吲哚基或萘基，其中苯基、吲哚基或萘基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基羰基、C3-C6环烷基羰基C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基和氨基；R13为H或-(C1-C6亚烷基)-T-R21；或R12和R13可以结合以在其连接的氧原子之间形成C2-C4亚烷基，其中所述C2-C4亚烷基任选地被一个C6-C10芳基取代；R14为H或C1-C6烷基、苯基、萘基或包含1、2或3个杂原子的5至12元单环或双环杂芳基，所述杂原子独立地选自N、O和S，所述苯基、萘基或杂芳基任选地被1、2或3个R22取代；R15和R15’各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、苯基和苄基，或R15和R15’与其连接的碳原子一起形成C3-C7环亚烷基，其中每个C1-C6烷基任选地被选自卤素、OR18和SR18的基团取代，并且每个C3-C7环烷基、C3-C7环亚烷基、苯基和苄基任选地被一个或两个独立地选自C1-C3烷基、卤素和OR18的基团取代；或R15’为H，并且R15和R24与其连接的原子一起形成5元环；R16为H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C3烷基、苄基、苯基或金刚烷基，其任一个任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、OR18和N(R18)2的基团取代；每个R17独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烯基、苯基和苄基；或两个R17与其连接的氮原子一起形成3-7元杂环或5-6元杂芳基环，所述环任选地被一个或两个独立地选自以下的基团取代：C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、氨基、C1-C3烷基氨基、(C1-C3烷基)2氨基；每个R18独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C3-C7环烷基；R1...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·卡利亚诺夫，S·托尔塞尔，H·瓦赫林格，
申请(专利权)人：美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE