一种六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种六钒酸‑L‑丙氨酸甲酯衍生物及其制备方法与应用，属于有机无机杂化材料技术领域。本发明专利技术的六钒酸‑L‑丙氨酸甲酯酯衍生物具有抗肿瘤活性，其结构式为：[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2CONHCH(CH3)CH2COOCH3}2]；其制备方法包括如下步骤：在六钒酸丁二酸衍生物的乙腈溶液中加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑、L‑丙氨酸甲酯盐酸盐、三乙胺，溶解完全后在48～52℃下反应40～50小时，得到六钒酸‑L‑丙氨酸甲酯衍生物。本发明专利技术在药物化学领域具有重大的研究价值和应用前景，为进一步药物开发提供了方向。

Six vanadate -L- alanine methyl ester derivative and preparation method and application thereof

The invention discloses a hexavanadate L alanine methyl ester derivative, a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of organic and inorganic hybrid materials. The hexavanadate L_alanine methyl ester derivative of the present invention has antitumor activity and its structural formula is: [Bu4N] 2 [V6O13 {(OCH2) 3CCH2OOCCH2CH2CONHCH (CH3) CH2COOCH3} 2]; the preparation method includes the following steps: adding 1(3_dimethylamino propyl) 3_ethyl carbon dioxide to acetonitrile solution of hexavanadate succinic acid derivative Amine hydrochloride, 1_hydroxybenzotriazole, L_alanine methyl ester hydrochloride and triethylamine were dissolved completely and then reacted for 40-50 hours at 48-52 C to obtain methyl hexavanadate derivatives. The invention has great research value and application prospect in the field of pharmaceutical chemistry, and provides direction for further drug development.

【技术实现步骤摘要】
一种六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物及其制备方法与应用
本专利技术涉及有机无机杂化材料的
，具体涉及一种六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
多金属氧酸盐是一类由Mo、W、V、Nb和Ta等5种前过渡元素组成的，具有确定结构的金属-氧簇化合物，到目前为止主要包含六种经典结构的多酸阴离子，即杂多酸Keggin、Anderson、Well-Dawson、Waugh、Silverton和同多酸Lindqvist。由于多金属氧酸盐具有丰富的结构和特殊的物理化学性质，使其表现出很多优异性能，在药物化学、催化化学、结构化学、超分子化学、新功能材料科学、光电化学、磁化学、生物化学、手性仿生、能源及环境等领域均有着广泛的研究价值及应用前景。目前最为引人注目的是多酸的药物化学的研究，到目前为止，已报道的各种具有药物活性的多酸化合物有两百多种，在抗病毒活性、抗肿瘤活性、抗菌活性等显示出良好的性能，特别是近年来，多酸的抗病毒研究已经取得重大进展，目前多酸作用的病毒种类主要包括人体免疫缺陷病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)、流感病毒(fluV)、B型肝炎病毒和SARS病毒等。相比于纯多酸的药物化学的研究，多酸有机衍生物的药物化学更具有研究意义，将多酸簇与有机分子连接不但能够增加多酸的生物相容性，降低其毒副作用，而且多酸簇与有机基团产生的协同作用还可能增强其药物活性。Yamase组在1999年报道了[CoW11O39(CpTi)]7-(Cp＝η5-C5H5)对于小鼠肝癌(SSMC-7721)，白血病(HL-60)和结肠癌(HLC)的显著地体内抗肿瘤活性。日本Yamase研究小组在1996年报道了杂多钨酸与β-内酰胺抗生素共同作用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSR)而表现出抗菌作用，研究结果表明由于杂多钨酸与β-内酰胺抗生素的协同作用从而提高β-内酰胺抗生素的抗菌作用。然而，由于合成方法上的局限，这一类多酸与药物活性分子结合的例子并不多见，其药物活性也没有得到充分研究，使得多钒酸类药物的开发应用进展缓慢。因此，通过开发新的合成方法，设计合成出具有更高药物活性和低毒副作用的多酸有机衍生物对多酸药物的实际应用具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的六钒酸-L-丙氨酸甲酯酯衍生物。本专利技术的目的还在于提供所述六钒酸-L-丙氨酸甲酯酯衍生物的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物，其结构式如下：[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2CONHCH(CH3)CH2COOCH3}2]。所述的六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物为三斜晶系，化合物晶胞参数为：α＝90.00°,β＝111.35°,γ＝90.00°。所述的六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：在六钒酸丁二酸衍生物的乙腈溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、L-丙氨酸甲酯盐酸盐、三乙胺，溶解完全后在48～52℃下反应40～50小时，得到六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物。其中，所述的六钒酸丁二酸衍生物优选通过包括如下步骤的方法制备得到：(1)将偏钒酸钠与季戊四醇在水溶液中加热至78～82℃，在pH＝2～3的条件下反应45～55小时，将反应后的溶液过滤，滤液滴入四丁基溴化铵溶液中，得到六钒酸季戊四醇衍生物，即[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OH}2]；(2)将六钒酸季戊四醇衍生物、丁二酸酐、三乙胺以及4-二甲氨基吡啶在48～52℃条件下反应40～50小时，得到六钒酸丁二酸衍生物，即[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2COOH}2]。所述的六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物对多种肿瘤细胞具有很好的抑制作用，其具有制备抗肿瘤药物的应用。一种抗肿瘤药物，包含所述的六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物，还可以包含所述六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物药学上允许的载体或赋形剂。所述的抗肿瘤药物的剂型包括颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂、乳剂，可通过常规方法制成这些药剂。本专利技术具有以下优点和有益效果：(1)本专利技术的六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物稳定性强、生物相容性好，其抗肿瘤活性好，其对多种肿瘤细胞具有显著的抑制活性，特别是对人类横纹肌瘤细胞的抗肿瘤效果远远优于抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)。(2)本专利技术的六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物制备方式简单，反应条件温和、原子经济性高、产率较高及对环境友好，易于大规模生产药物。(3)本专利技术在药物化学领域将具有重大的研究价值和应用前景，为进一步药物开发提供了有价值的导向作用。附图说明图1是六钒酸‐L‐丙氨酸甲酯衍生物的阴离子结构图。图2是六钒酸‐L‐丙氨酸甲酯衍生物的合成过程示意图。图3是六钒酸‐L‐丙氨酸甲酯衍生物的热重分析折线图。图4是六钒酸‐L‐丙氨酸甲酯衍生物(50μmol/L)对不同肿瘤细胞抑制活性的结果图。图5是六钒酸‐L‐丙氨酸甲酯衍生物对肿瘤细胞Hela、RD的抑制率随浓度变化的曲线图，作图为Hela细胞，右图为RD细胞。图6是六钒酸‐L‐丙氨酸甲酯衍生物引起的Hela细胞的病变效应显微图，左图为空白对照，右图为病变细胞。图7是六钒酸‐L‐丙氨酸甲酯衍生物引起的RD细胞的病变效应显微图，左图为空白对照，右图为病变细胞。具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物的合成方法六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物的阴离子结构如图1所示，为Linqivist型六钒酸，其中的钒全部为+5价，六钒酸上的氧原子被两个三羟甲基类化合物分子的羟基氧所取代，其中每个三羟甲基类化合物上三个羟基氧取代六钒酸上三个排布呈平面三角形的桥氧原子，两个三羟甲基类化合物相对分布在六钒酸骨架上，氨基酸酯通过酰胺键与三羟甲基化合物共价连接。六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物的合成分三步进行，其合成过程示意图如图2所示。(1)[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OH}2]六钒酸季戊四醇衍生物的合成称取5g(41mmol)偏钒酸钠，加入至100mL干燥的圆底烧瓶中，向烧瓶中加入50mL去离子水，加热至80℃使其溶解完全，得到透明的浅黄色溶液。向溶液中不断滴加1mol/L的盐酸，使得溶液的pH调节至2～3，再加入3.72g(27.3mmol)季戊四醇，在80℃下恒温油浴搅拌，反应48h。称量10g的四丁基溴化铵，溶于50mL水中。将反应后的混合液过滤，过滤得到的滤液滴入四丁基溴化铵溶液中，产生大量的红棕色沉淀，过滤后得到红棕色固体，即六钒酸季戊四醇衍生物。(2)中间产物[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2COOH}2]六钒酸丁二酸衍生物(化合物1)的合成称取6.32g(5mmol)六钒酸季戊四醇衍生物，加入至250mL干燥的圆底烧瓶中，向烧瓶中加入100mL无水乙腈，加热至使其溶解完全，得到深红色溶液。向溶液中加入1.6g(16mmol)丁二酸酐、1g(10mmol)三乙胺以及0.08g(0.65mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种六钒酸‑L‑丙氨酸甲酯衍生物，其特征在于：结构式如下：[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2CONHCH(CH3)CH2COOCH3}2]。

【技术特征摘要】
1.一种六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物，其特征在于：结构式如下：[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2CONHCH(CH3)CH2COOCH3}2]。2.权利要求1所述的六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：在六钒酸丁二酸衍生物的乙腈溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、L-丙氨酸甲酯盐酸盐、三乙胺，溶解完全后在48～52℃下反应40～50小时，得到六钒酸-L-丙氨酸甲酯衍生物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的六钒酸丁二酸衍生物通过包括如下步骤的方法制备得到：(1)将偏钒酸钠与季戊四醇在水溶液中加热至78～82℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍平凡，熊哲伦，肖滋成，
申请(专利权)人：湖北工业大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42