一种抗白血病癌细胞活性分子的合成方法和中间体技术

本发明专利技术涉及药物和有机合成领域，提供了一种抗白血病癌细胞的活性分子的合成方法。通过(2‑异氰基苯基)‑1‑甲基‑1H‑吲哚与(叔丁基亚磺酰基)苯发生分子内的多组分反应得到中间体11‑甲基‑6‑(苯硫基)‑1H‑吲哚并[3,2‑c]喹啉，氧化后亲核取代得到目标产物1‑(3‑((11‑甲基‑11H‑吲哚并[3,2‑c]喹啉‑6‑基)氨基)丙基)‑3‑苯基脲，一种抗白血病癌细胞的活性分子。使用本发明专利技术的合成方法及中间体，产率优良，反应操作简便，工艺环保，适合工业化生产。

Synthesis and intermediates of an anti leukemia cell activity molecule

The invention relates to the field of medicine and organic synthesis, and provides a synthesis method of active molecules against leukemia cancer cells. The intermediate 11 methyl 6 phenylthio (phenylsulfo) 8201H indoleo [3,2 8209] quinoline was synthesized by the intramolecular multicomponent reaction of (2 isocyaniphenyl) 8201 methyl 8201H 8201 indindole indole with (tertbutylsulfsulfsulfsulfony) benzene. The intermediate 11 methyl 6 8206 820 (phenylsulfsulfo) 8201H 8201 indoleo [3,2 820c] quinoline was obtained by the intramolecular multi-component reaction of (2 isocyaniphenyl phenyl) phenyl 8201 methyl 8201 methyl 8201 methyl 8201H 8201 sulfsulfsulfsulfsulfonyl) benzene with (tertbut[3,2_c] quinoline_6_radical (amino) Bing Ji) 3, phenyl urea, an active molecule against leukemia cells. The synthetic method and intermediate of the invention have the advantages of high yield, simple operation, environmental protection and suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种抗白血病癌细胞活性分子的合成方法和中间体
本专利技术属于有机合成及药物领域，具体涉及一种抗白血病癌细胞活性分子的合成方法及中间体。
技术介绍
一种抗白血病癌细胞活性分子，1-(3-((11-甲基-11H-吲哚并[3,2-c]喹啉-6-基)氨基)丙基)-3-苯基脲，其结构如式1所示，该分子的抗癌细胞活性非常高，最近几年已有细胞病毒测试显示活性非常高，所以高效合成此分子意义重大。EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2014,78,314-323报道了该分子的抗白血病癌细胞的生物活性，并做了相关细胞活性测试，也通过下面合成路线合成了目标产物。该方法使用有毒化合物碘甲烷，并且反应温度比较高，还有收率不高等问题。JP2015063476A中介绍了这一类化合物的合成方法，与上述的合成方法区别不大，都存在条件不够温和，收率低等问题。这些问题导致了该活性分子合成效率低，成本高，难以大规模生产，制约了药物的使用。因此，需要对现有技术加以改进，
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种具有式1结构抗白血病癌细胞活性分子的合成方法。本专利技术还提供了合成上述活性分子的中间体化合物。1-(3-((11-甲基-11H-吲哚并[3,2-c]喹啉-6-基)氨基)丙基)-3-苯基脲，即结构如式1所示的分子具有抗癌细胞活性，并且最近几年已有细胞病毒测试显示，其抗癌细胞尤其是抗白血病癌细胞的活性非常高，具有良好的应用前景，所以高效合成此分子意义重大。一种用于合成抗白血病癌细胞活性分子(1-(3-((11-甲基-11H-吲哚并[3,2-c]喹啉-6-基)氨基)丙基)-3-苯基脲)的中间体，为结构如式8所示的11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉，或者如式9所示的11-甲基-(苯磺酰基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉。式8所示的11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉制备方法包括以下步骤：式6的化合物2-(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚与式7的化合物(叔丁基亚磺酰基)苯发生分子内的多组分反应，生成式8的化合物11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉；具体为：式6的化合物与式7的化合物在有机溶剂D中混合，40-120℃下反应2～12小时；用碱溶液洗涤，用萃取溶剂萃取，有机相洗涤浓缩后纯化；优选的，在90～105℃下反应3～6小时。所述的有机溶剂D为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇中的一种或者混合物，优选为甲苯。式6的化合物与式7的化合物摩尔比为1：1～1.1；所述的萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，优选为乙酸乙酯。碱溶液为所述的碱溶液为碳酸盐或碳酸氢盐溶液，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。纯化方法为硅胶柱分离。硅胶柱分离条件为：用体积比4：1的石油醚和乙酸乙酯洗脱。式6所示的2-(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚制备方法包括以下步骤：(a)式2的化合物1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮和式3的化合物1-甲基-1-苯基肼反应后加入强氧化剂，生成式4的化合物2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯胺；(b)2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯胺经过甲酰化得到式5的化合物N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲酰胺；(c)N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲酰胺经过甲酰胺脱水得到式6的化合物2-(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚。具体的，步骤(a)中，式2的化合物1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮和式3的化合物1-甲基-1-苯基肼在有机溶剂A中、40-80℃下反应2-12小时，优选的，在70～80℃下反应3～6小时；浓缩后再加入含有强氧化剂的有机酸，反应1～5小时，优选的，反应时间为1.5～2小时；用碱溶液和有机溶剂B洗涤，取有机相再用碱溶液洗涤，有机相浓缩后纯化得到式4的化合物2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯胺。步骤(a)中，式2化合物、式3化合物以及强氧化剂的摩尔比为1：0.95～1.1：0.9～1.1；所述的强氧化剂为五氧化二磷或过氧化氢；所述的有机溶剂A为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙醇中的一种或者混合物，优选为乙醇。所述的有机溶剂B为乙酸乙酯或二氯甲烷，优选为二氯甲烷；优选的，所述的有机酸为冰醋酸、甲酸或丙酸。所述的碱溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾溶液。步骤(a)的的纯化方法为硅胶柱分离。硅胶柱分离条件为：用体积比8：1的石油醚和乙酸乙酯洗脱。步骤(b)中，式4的化合物2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯胺与过量的甲酸酯回流反应3～10小时，减压浓缩得到式5的化合物N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲酰胺；甲酸酯作为甲酰化试剂以及溶剂；甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯等，优选为甲酸乙酯。优选的，回流反应时间为4～6小时。步骤(c)中，式5的化合物N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲酰胺与碱性物质在有机溶剂C中混合，滴加脱水剂后在0～50℃下继续反应2～12小时，优选为在10～40℃下继续反应3～6小时；反应结束后加入有机溶剂C并用碱溶液中和，取有机相洗涤浓缩后纯化得到式6的化合物(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚。脱水剂为三氯氧磷或亚硫酰氯，优选为三氯氧磷。式5的化合物N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲酰胺与碱性物质的摩尔比为1：1～4，优选为1：3。化合物5与脱水剂的摩尔比为1：1～1.1。所述的碱性物质为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾或氢氧化钠；优选的碱性物质为三乙胺。有机溶剂C为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇中的一种或者混合物，优选为二氯甲烷。所述的碱溶液为碳酸盐或碳酸氢盐溶液，例如碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钾。步骤(c)的纯化方法为硅胶柱分离。硅胶柱分离条件为：用体积比8：1的石油醚和乙酸乙酯洗脱。式9所示的化合物11-甲基-(苯磺酰基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉制备方法为：式8所示的11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉经过氧化得到式9的化合物11-甲基-(苯磺酰基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉。具体为，式8的化合物11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉与有机溶剂E混合，-20～30℃下加入氧化剂，并反应30～60分钟；滤液洗涤后取有机相，纯化获得化合物10。优选的，在-15～0℃下加入氧化剂反应30～60分钟。有机溶剂E为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇中的一种或者混合物，优选为二氯甲烷。氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸或高锰酸钾，优选为双氧水。11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉与氧化剂摩尔比为1：2～2.5。纯化方法为硅胶柱分离。硅胶柱分离条件为：用体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯洗脱。本专利技术提供了一种抗白血病癌细胞活性分子的合成方法，合成路线如下：步骤包括：(i)11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.合成抗白血病癌细胞活性分子的中间体，其特征在于，为式8所示的11‑甲基‑6‑(苯硫基)‑1H‑吲哚并[3,2‑c]喹啉，或者为式9或者11‑甲基‑(苯磺酰基)‑1H‑吲哚并[3,2‑c]喹啉；所制备的抗白血病癌细胞活性分子结构如式1所示：

【技术特征摘要】
1.合成抗白血病癌细胞活性分子的中间体，其特征在于，为式8所示的11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉，或者为式9或者11-甲基-(苯磺酰基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉；所制备的抗白血病癌细胞活性分子结构如式1所示：2.权利要求1所述合成抗白血病癌细胞活性分子的中间体的制备方法，其特征在于，式8所示的11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉制备方法包括以下步骤：式6的化合物2-(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚与式7的化合物(叔丁基亚磺酰基)苯反应生成式8的化合物11-甲基-6-(苯硫基)-1H-吲哚并[3,2-c]喹啉。3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤包括：式6的化合物2-(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚与式7的化合物苯基叔丁基亚砜在有机溶剂D中混合，40-120℃下反应2～12小时；用碱溶液洗涤，用萃取溶剂萃取，有机相洗涤浓缩后纯化；2-(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚与苯基叔丁基亚砜的摩尔比为1：1～1.1；所述的有机溶剂D为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇中的一种或者混合物，所述的碱溶液为碳酸盐或碳酸氢盐溶液。4.权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，式6所示的2-(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚制备方法包括以下步骤：(a)式2的化合物1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮和式3的化合物1-甲基-1-苯基肼反应后加入强氧化剂，生成式4的化合物2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯胺；(b)2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯胺经过甲酰化得到式5的化合物N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲酰胺；(c)N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲酰胺经过甲酰胺脱水得到式6的化合物(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚。5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮和1-甲基-1-苯基肼在有机溶剂A中、40-80℃下反应2-12小时；浓缩后再加入含有强氧化剂的有机酸，反应1～5小时；用碱溶液和有机溶剂B洗涤，取有机相再用碱溶液洗涤，有机相浓缩后纯化得到2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯胺；所述的1-(2-氨基苯基)乙烷-1-酮、1-甲基-1-苯基肼以及强氧化剂的摩尔比为1：0.95～1.1：0.9～1.1；所述的强氧化剂为五氧化二磷或过氧化氢；所述的有机溶剂A为甲苯、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和乙醇中的一种或者混合物；所述的有机溶剂B为乙酸乙酯或二氯甲烷；所述的有机酸为冰醋酸、甲酸或丙酸；所述的碱溶液为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾溶液；步骤(b)中，2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯胺与过量的甲酸酯回流反应3～10小时，减压浓缩得到式5的化合物N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲酰胺；甲酸酯为甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯；步骤(c)中，N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲酰胺与碱性物质在有机溶剂C中混合，滴加脱水剂后在0～50℃下继续反应2～12小时；反应结束后加入有机溶剂C并用碱溶液中和，取有机相洗涤浓缩后纯化得到2-(2-异氰基苯基)-1-甲基-1H-吲哚；脱水剂为三氯氧磷或或亚硫酰氯；式5的化合物N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-2...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙智华，吴圣峰，戴伊如，雷晓芳，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31