盐酸小檗碱共晶、其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物共晶技术领域，具体涉及盐酸小檗碱共晶、其制备方法和用途。本发明专利技术采用干磨法、加液辅助研磨法或者混悬法制得的盐酸小檗碱共晶，以盐酸小檗碱为活性药物成分，以柠檬酸为共晶形成物，形成的共晶；一分子盐酸小檗碱和一分子柠檬酸通过氢键结合形成盐酸小檗碱共晶的基本结构单元，盐酸小檗碱分子中甲氧基的氧原子为氢键受体，柠檬酸分子中羧基的氧原子作为氢键供体形成分子间氢键。本发明专利技术制备的盐酸小檗碱共晶，可降低盐酸小檗碱的吸湿性，改善盐酸小檗碱的溶解度和溶出度，提高其生物利用度；提高盐酸小檗碱的制剂成型性；提高盐酸小檗碱的制药和医疗应用。本发明专利技术制备工艺简单易控，产率和纯度高，适于工业化生产，成本低廉。

Berberine hydrochloride eutectic, its preparation method and Application

The invention belongs to the technical field of drug eutectic, in particular to berberine hydrochloride eutectic, its preparation method and application. The invention adopts dry grinding method, adding liquid assisted grinding method or suspension method to prepare berberine hydrochloride eutectic, takes berberine hydrochloride as active pharmaceutical ingredient, takes citric acid as eutectic formation, forms eutectic, and forms the basic structure of berberine hydrochloride eutectic through hydrogen bonding between one molecule of berberine hydrochloride and one molecule of citric acid. The oxygen atom of methoxy group in Berberine Hydrochloride molecule is hydrogen bond acceptor, and the oxygen atom of carboxyl group in citric acid molecule is hydrogen bond donor to form intermolecular hydrogen bond. The prepared berberine hydrochloride eutectic can reduce the hygroscopicity of berberine hydrochloride, improve the solubility and dissolution of berberine hydrochloride, improve its bioavailability, improve the formulation formability of berberine hydrochloride, and improve the pharmaceutical and medical application of berberine hydrochloride. The preparation process is simple, easy to control, high in yield and purity, suitable for industrial production and low in cost.

【技术实现步骤摘要】
盐酸小檗碱共晶、其制备方法和应用
本专利技术属于药物共晶
，具体涉及盐酸小檗碱共晶、其制备方法和应用。
技术介绍
近年来，在药物开发研究阶段，一般需要根据药物性质和目标制剂的要求来确定药物的最佳固体形态。按照结构和组成分类，药物的固体形态主要包括盐、水合物、溶剂化物、共晶和无定型等。在药物共晶体系中，API(活性药物成分)和CCF(共晶形成物)之间的相互作用包括氢键、卤键、π-π共扼作用和范德华力，其中最常见的是氢键与π-π共扼作用。同一药物不同的固体形态往往具有不同的理化性质，研究药物共晶的主要目的是在不改变药物共价结构的情况下改善药物的理化性质，如熔点、稳定性、溶解度、生物利用度等。活性药物分子与适当化合物形成的药物共晶具有诸多优点：(1)由于CCF的引入，改变了API药物的空间堆积结构，进而改变其溶解性和溶出度，最终提高药物在生物体内的生物利用率；(2)由于API与CCF发生了相互作用，药物共晶的熔点会不同于原来药物的熔点，药物共晶的熔点通常介于API和CCF之间；(3)大部分药物在低湿度情况下稳定性较好，而在湿度较高时，API容易与水相互作用而发生水合或者降解。若将药物制备成共晶，API与CCF之间形成的氢键，使得API很难再与水分子氢键结合，降低药物的吸湿性，由此得出共晶是降低药物吸湿性的有效途径。基于上述特点，药物共晶的合成与性质使其在药物学、生物医学领域显示出了诱人的应用前景。共晶是近些年来被国内外学者广泛研究的一种新的药物固体形态，有望成为新药研发的一个重要方面。盐酸小檗碱(式Ⅰ)是一种异喹啉生物碱，主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染、眼结膜炎、化脓性中耳炎等，还有阻断α受体的抗心律失常作用。为了改善盐酸小檗碱的理化性质，增强其制药和治疗应用，本专利技术提供盐酸小檗碱的一种新固体形态。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种盐酸小檗碱的新固体形态，即盐酸小檗碱共晶，为盐酸小檗碱与柠檬酸的共晶化合物，该共晶化合物可降低盐酸小檗碱的吸湿性，改善盐酸小檗碱的溶解度和溶出度，提高盐酸小檗碱的制剂成型性，增强盐酸小檗碱的制药和治疗应用。本专利技术还提供一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，该制备方法简单易控，适于工业化生产，成本低廉。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：盐酸小檗碱共晶，以盐酸小檗碱为活性药物成分，以柠檬酸为共晶形成物，形成的晶体；为单斜晶系，空间群为Pca21，晶胞参数为：α/°＝90，β/°＝90，γ/°＝90，盐酸小檗碱共晶的PXRD在衍射角2θ为12.2°±0.2、14.2°±0.2、16.8°±0.2、18.0°±0.2、18.6°±0.2、23.2°±0.2、23.6°±0.2、28.5°±0.2处有特征峰。盐酸小檗碱共晶的结构式为C20H18ClNO4·C6H8O7，一分子盐酸小檗碱和一分子柠檬酸通过氢键结合形成盐酸小檗碱共晶的基本结构单元，盐酸小檗碱分子中甲氧基的氧原子为氢键受体，柠檬酸分子中羧基的氧原子作为氢键供体形成分子间氢键。盐酸小檗碱共晶的红外谱图在3431±5cm-1、1733±5cm-1、1604±5cm-1、1504±5cm-1、1391±5cm-1、1364±5cm-1、1231±5cm-1、1034±5cm-1、911±5cm-1、572±5cm-1处具有特征峰。本专利技术采用研磨法或者混悬法制备盐酸小檗碱与柠檬酸的药物共晶。研磨法通过机械作用力使得固体分子之间产生氢键或其他分子间作用力形成共晶，研磨法包括干磨法和加液辅助研磨法。混悬法是共晶形成物全溶至饱和再加入活性药物成分，充分搅拌使得两固体分子产生氢键或其它分子间作用力形成共晶。一种盐酸小檗碱共晶的制备方法，盐酸小檗碱与柠檬酸共混研磨析晶。盐酸小檗碱与柠檬酸的摩尔比为1：0.9～2，优选为1：1。研磨的方法包括手工研磨、球磨法或者机械研磨。研磨的速度为10～800r/min，优选为200～400r/min。研磨的时间为0.5～8小时，优选为1～4小时，更优选为1小时。研磨的温度为15℃～35℃，优选为室温。或者，制备方法还包括：在共混研磨前，向盐酸小檗碱与柠檬酸中加入溶剂。所述盐酸小檗碱和柠檬酸的总质量与溶剂的用量比为2～12g/ml，优选为6g/ml。所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丙酮等。或者，制备方法还可以为：盐酸小檗碱与柠檬酸均达到饱和的混合溶液，混悬析晶或者继续加入盐酸小檗碱与柠檬酸后混悬析晶得到共晶。继续加入的盐酸小檗碱与柠檬酸的摩尔比为1：1。混悬析晶体系的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丙酮等。混悬析晶的温度为15℃～35℃，优选为室温。具体为，混悬时，将盐酸小檗碱固体和柠檬酸固体与溶剂混合形成饱和的混合溶液，再加入摩尔比为1：1的盐酸小檗碱固体与柠檬酸固体，混悬析晶得到共晶；或者将柠檬酸饱和溶液与盐酸小檗碱固体混合，得到盐酸小檗碱与柠檬酸均达到饱和的混合溶液，混悬析晶得到共晶；或者将盐酸小檗碱饱和溶液与柠檬酸固体混合，得到盐酸小檗碱与柠檬酸均达到饱和的混合溶液，混悬析晶得到共晶；盐酸小檗碱固体优选为粉末，柠檬酸固体优选为粉末。制备盐酸小檗碱溶液与柠檬酸溶液的溶剂相同，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或丙酮等。混悬的方式为搅拌或者超声等。混悬的时间为3～8小时，优选为4～8小时，更优选为6小时。本专利技术制备的盐酸小檗碱共晶，降低盐酸小檗碱的吸湿性，便于制剂成型过程中的环境参数、工艺步骤及工艺参数的控制，利于制剂成型，提高制剂成型后的稳定性；在压片成型过程中，提高盐酸小檗碱孔隙率，改善盐酸小檗碱的抗张强度，改善盐酸小檗碱的压片成型性，利于片剂吸水崩解，增强体内生物利用度。本专利技术制备的盐酸小檗碱共晶可用于制备药物制剂，该药物制剂中含有盐酸小檗碱共晶活性成分。所述药物制剂还含有任意一种或多种药学上可接受的辅料，所述药学可接受的辅料有载体、赋形剂、崩解剂、调味剂、润滑剂、粘合剂等。所述药物制剂，根据需要制备成具有预防和/或治疗作用的药学上可接受的任意剂型。药学上可接受的剂型有液体制剂、固体制剂或者半固体制剂等。固体制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂或者粉剂；液体制剂包括但不限于注射液、混悬液或冲剂；片剂包括但不限于糖衣片剂、薄膜衣片剂或肠溶衣片剂；胶囊剂包括但不限于硬胶囊剂和软胶囊剂。根据盐酸小檗碱共晶的低吸湿性、高抗张强度及、高孔隙率及高崩解度等特性，所述药物制剂优选为片剂。相对于现有技术，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术制备的盐酸小檗碱共晶，可降低盐酸小檗碱的吸湿性，增强盐酸小檗碱的稳定性；改善盐酸小檗碱的溶解度和溶出度，提高其生物利用度，改善机械性能(压片性)和吸湿性，提高盐酸小檗碱的制剂成型性；提高盐酸小檗碱的制药和医疗应用。(2)本专利技术盐酸小檗碱共晶的制备工艺简单易控，产率高达90％～92％，纯度高达96％～98％，产率和纯度高，适于工业化生产，成本低廉。附图说明图1为本专利技术盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物的分子结构示意图。图2为盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物、盐酸小檗碱与柠檬酸共混物、盐酸小檗碱和柠檬酸的PXRD谱图。图3为盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物的红外谱图。图4为盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物的DSC/TG曲线。图5为盐酸小檗碱与柠檬酸共晶化合物、盐酸小檗碱原料的溶出本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.盐酸小檗碱共晶，其特征在于，以盐酸小檗碱为活性药物成分，以柠檬酸为共晶形成物，形成的晶体；为单斜晶系，空间群为Pca21，晶胞参数为：

【技术特征摘要】
1.盐酸小檗碱共晶，其特征在于，以盐酸小檗碱为活性药物成分，以柠檬酸为共晶形成物，形成的晶体；为单斜晶系，空间群为Pca21，晶胞参数为：α/°＝90，β/°＝90，γ/°＝90，2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共晶，其特征在于，PXRD在衍射角2θ为12.2°±0.2、14.2°±0.2、16.8°±0.2、18.0°±0.2、18.6°±0.2、23.2°±0.2、23.6°±0.2、28.5°±0.2处有特征峰。3.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共晶，其特征在于，红外谱图在3431±5cm-1、1733±5cm-1、1604±5cm-1、1504±5cm-1、1391±5cm-1、1364±5cm-1、1231±5cm-1、1034±5cm-1、911±5cm-1、572±5cm-1处具有特征峰。4.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱共晶，其特征在于，一分子盐酸小檗碱和一分子柠檬酸通过氢键结合形成盐酸小檗碱共晶的基本结构单元，盐酸小檗碱分子中甲氧基的氧原子为氢键受体，柠檬酸分子中羧基的氧原子作为氢键供体形成分子间氢键。5.权利要求1～4任一项所述盐酸小檗碱共晶的制备方法，其特征在于，盐酸小檗碱与柠檬酸共混研磨得到共晶，...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘书妤，卢琪，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海,31