双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用技术

技术编号:19000165 阅读:7 留言:0更新日期:2018-09-22 05:14
本发明专利技术公开了双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术双醚化呋喃酮含氟衍生物通过3,4‑二卤‑5‑醚键取代‑2(5H)‑呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成。本发明专利技术的双醚化呋喃酮含氟衍生物对肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌等肿瘤细胞有抑制作用,对肝癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤细胞较明显,尤其对乳腺癌细胞MCF‑7有很强的抑制活性,IC50值可达19.67±0.37μM。本发明专利技术的双醚化呋喃酮含氟衍生物可用于制备有效的抗肿瘤药物。

Fluorinated derivatives of double etherated furans and their preparation methods and their application in the preparation of antineoplastic agents

The invention discloses a fluorine-containing derivative of dietherified furanone, a preparation method thereof and an application thereof in the preparation of antitumor drugs. The di-etherified furanone fluorine-containing derivative of the present invention is synthesized by catalytic etherification reaction of 3,4_dihalogen_5_ether bond substituting_2(5H)furanone with organic base of fluoroalcohols. The di-etherified furanone fluoride-containing derivatives of the invention have inhibitory effects on tumor cells such as liver cancer, breast cancer, brain glioma, lung cancer, esophageal cancer and nasopharyngeal carcinoma, and have obvious inhibitory effects on tumor cells such as liver cancer, breast cancer, esophageal cancer, etc. Especially on breast cancer cell MCF_7. The IC50 value can reach 19.67 [0.37] mu. The fluorinated derivative of the double etherification furan ketone can be used for the preparation of effective antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用
本专利技术涉及含氟的2(5H)-呋喃酮结构单元的抗肿瘤活性药物制备
,具体涉及一类双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
许多含氟化合物具有抗菌、抗癌等生物活性,使含氟结构单元在药物分子的设计与合成中最近越来越受到重视。与此同时,2(5H)-呋喃酮结构单元在天然产物中广泛存在,这些天然产物大多具有抗肿瘤、抗菌等生物活性。因此,基于简单2(5H)-呋喃酮类中间体利用简洁的反应合成新的具有抗肿瘤活性化合物,寻找和开发高效低毒的抗肿瘤药物,一直是药物化学家们的努力目标。但是,目前仅有极少的文献报道将2(5H)-呋喃酮结构与含氟单元结构同时构建于潜在生物活性分子中的研究[XueF-L,LiJ-X,WangZ-Y,XiongJ-F,LiD.ResChemIntermed,2013,39(3),1153;YamamotoY,KuroharaT,ShibuyaM.ChemCommun,2015,51(91),16357;YamamotoY,TakamizuY,KuroharaT,ShibuyaM.Heterocycles,2017,95(1):525]。然而,关于它们的生物活性的报道却很少,特别是针对抗肿瘤活性的报道几乎没有。鉴于此,本申请以3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物为原料,通过简单的4位有机碱催化醚化反应,首次合成了系列具有一定抗肿瘤活性的双醚化呋喃酮含氟衍生物,这类新化合物的抗肿瘤活性未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术存在的上述不足,提供双醚化呋喃酮含氟衍生物及其制备方法与在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术双醚化呋喃酮含氟衍生物,具有如下结构式:式Ⅰ中,X为卤素Br或Cl,Y为F或H,R1为C1-C3烷基、环己基、苯基。所述双醚化呋喃酮含氟衍生物的制备方法是,通过3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成,反应式如下:进一步地,所述式II中反应温度为15~35℃,反应时间为5~15小时,有机碱为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物应用于制备抗肿瘤药物。进一步地,所述的肿瘤包括肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌。进一步地,所述抗肿瘤药物由所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物以及药学上可接受的辅助剂组成。进一步地,所述抗肿瘤药物为片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂、乳剂或注射剂。进一步地,所述抗肿瘤药物的给药途径包括口服、静脉、肌肉或皮肤给药。与现有技术相比,本专利技术具有如下优点和有益效果:本专利技术的双醚化呋喃酮含氟衍生物对肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、肺癌、食管癌及鼻咽癌等肿瘤细胞有抑制作用,对肝癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤细胞较明显,特别是对乳腺癌细胞MCF-7有很强的抑制活性,IC50值可达19.67±0.37μM。具体实施方式以下结合实例对本专利技术的具体实施作进一步说明,但本专利技术的实施和保护范围不限于此。本专利技术实施例中所述双醚化呋喃酮含氟衍生物通过3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成,反应式如下:实施例1化合物1的合成如反应式Ⅱ,将0.30mmol5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和3mL的三氟乙醇,再加入1.2当量(0.36mmol)的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)作为碱,25℃下反应9小时;反应完毕,用饱和食盐水和二氯甲烷处理,得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后,减压旋干溶剂,残余物经柱层析分离,得到目标化合物1,其结构式与表征如下:无色油状物,89.7%;1HNMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm:3.57(s,3H,OCH3-6),4.83-4.91(m,2H,CH2-7),5.72(s,1H,CH-5);13CNMR(100MHz,CDCl3),δ,ppm:56.2(C-6),67.1(q,J=37.0Hz,C-7),87.0(C-3),98.8(C-5),121.9(q,J=277.0Hz,C-8),165.2(C-2),166.3(C-4);19FNMR(376MHz,CDCl3),δ,ppm:-74.45(t,J=7.52Hz,CF3);IR(film),ν,cm-1:2924,2851(饱和C-H伸缩振动),1783(C=O伸缩振动),1667(C=C伸缩振动),1264(C-F伸缩振动),1175,1073(C-O-C伸缩振动),984(C-O-C弯曲振动),596(C-Br伸缩振动);MS(EI,70eV),m/z:289.91(M+),260.90,230.91,151.07,120.00,83.08;Anal.CalcdforC7H6BrF3O4:C28.89,H2.08,Found:C28.86,H2.18。实施例2化合物2的合成如反应式Ⅱ,将0.3mmol5-甲氧基-3,4-二氯-2(5H)-呋喃酮和3mL的三氟乙醇,再加入1.2当量的碱DABCO,15℃下反应15小时;反应完毕,用饱和食盐水和二氯甲烷处理,得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后,减压旋干溶剂,残余物经柱层析分离,得到目标化合物2,其结构式与表征如下:无色油状物,71.2%;1HNMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm:3.58(s,3H,OCH3-6),4.82-4.92(m,2H,CH2-7),5.70(s,1H,CH-5);13CNMR(100MHz,CDCl3),δ,ppm:56.4(C-6),67.1(q,J=38.0Hz,C-7),96.6(C-3),98.0(C-5),121.9(q,J=276.0Hz,C-8),162.7(C-2),164.9(C-4);19FNMR(376MHz,CDCl3),δ,ppm:-74.53(t,J=7.52Hz,CF3);IR(film),ν,cm-1:2922,2851(饱和C-H伸缩振动),1783(C=O伸缩振动),1674(C=C伸缩振动),1264(C-F伸缩振动),1167,1024(C-O-C伸缩振动),964(C-O-C弯曲振动),748(C-Cl伸缩振动);MS(EI,70eV),m/z:245.95(M+),216.94,186.99,119.05,103.02,76.06;Anal.CalcdforC7H6ClF3O4:C34.10,H2.45,Found:C34.07,H2.56。实施例3化合物3的合成如反应式Ⅱ,将0.3mmol5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮和3mL乙醇,再加入1.2当量的碱DABCO,35℃下反应6小时;反应完毕,用饱和食盐水和二氯甲烷处理,得到的有机层用蒸馏水洗涤、干燥后,减压旋干溶剂,残余物经柱层析分离,得到目标化合物3,其结构式与表征如下:黄色油状物,82.5%;1HNMR(400MHz,CDCl3),δ,ppm:1.46(t,J=8.0Hz,3H,CH3-8),3.55(s,3H,OCH3-6),4.58-4.70(m,2H,CH2-7),5.63(s,1H,CH-5);13CNMR(100本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.双醚化呋喃酮含氟衍生物,其特征在于,具有如下结构式:

【技术特征摘要】
1.双醚化呋喃酮含氟衍生物,其特征在于,具有如下结构式:式Ⅰ中,X为卤素Br或Cl,Y为F或H,R1为C1-C3烷基、环己基或苯基。2.制备权利要求1所述的双醚化呋喃酮含氟衍生物的方法,其特征在于,所述双醚化呋喃酮含氟衍生物通过3,4-二卤-5-醚键取代-2(5H)-呋喃酮与含氟醇类化合物的有机碱催化醚化反应合成,反应式如下:3.根据权利要求2所述的制备双醚化呋喃酮含氟衍生物的方法,其特征在于,所述式II中反应温度为15~35℃,反应时间为5~15小时,有机碱为1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛...

【专利技术属性】
技术研发人员:汪朝阳吴汉清罗时荷
申请(专利权)人:华南师范大学
类型:发明
国别省市:广东,44

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1