一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法技术

技术编号:19000110 阅读:84 留言:0更新日期:2018-09-22 05:13
本发明专利技术提供一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法,具体涉及药物中间体制备技术领域,S1、将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌,再加入亚磷酸二甲酯,室温反应,加入甲基磺酸,反应液浓缩至干,加水打浆,滤干,石油醚打浆得白色固体;S2、将S1步骤得到的固体、3‑氰基‑4‑氟苯甲醛和二氯甲烷混合,降温,滴加三乙胺反应,反应液浓缩至干,加水打浆,滤干,甲基叔丁基醚打浆得白色固体;S3、将S2步骤得到的固体和水混合,降温,加入水合肼反应,然后加入丙酮,加NaOH水溶液反应,冷却至室温,萃取,调pH值,析出白色固体,过滤,冷水漂洗,重结晶,得白色固体。本发明专利技术具有提高收率,降低生产成本,操作简便的优点。

Preparation method of Ola Pani medicine intermediate

The invention provides a preparation method of olapani pharmaceutical intermediate, which relates specifically to the technical field of pharmaceutical intermediate preparation, S1, mixing o-carboxybenzaldehyde, triethylamine and dichloromethane, adding dimethyl phosphite, room temperature reaction, adding methyl sulfonic acid, concentration of reaction solution to dry, adding water to beat, filtering and drying stone. Oil ether pulping to white solid; S2, the S1 step of solid, 3_cyano_4_fluorobenzaldehyde and dichloromethane mixture, cooling, dropping triethylamine reaction, reaction solution concentration to dry, water beating, filter dry, methyl tert-butyl ether pulping to white solid; S3, the S2 step of solid and water mixing, cooling, adding Hydrazine hydrate reaction, then add acetone, add NaOH aqueous solution reaction, cooling to room temperature, extraction, adjusting pH value, precipitation of white solid, filtration, cold water rinse, recrystallization, white solid. The invention has the advantages of increasing yield, reducing production cost and simple operation.

【技术实现步骤摘要】
一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法
本专利技术属于药物中间体制备
,具体涉及一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法。
技术介绍
奥拉帕尼(Olaparib)由阿斯利康公司生产,是目前上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶(PARP)类抑制剂,PRAP酶是健康细胞进行自我修复所需的关键酶类,然而,癌细胞也会利用PRAP来进行DNA的损伤修复,从而促进癌细胞生长并且增加患者的死亡率高。药物奥拉帕尼能够选择性地结合并且抑制PRAP的功能,从而就能够抑制癌细胞对DNA损伤进行修复,尤其是缺失BRCA1或BRCA2(肿瘤抑制因子编码基因)功能的癌细胞,而这就能够有效控制肿瘤进展并且促进其发生萎缩。奥拉帕尼主要研究和应用于治疗由BRCA1和BRCA2突变的卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。关于奥拉帕尼的合成路线,文献报道的方法以2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸为关键中间体,以邻羧基苯甲醛为初始原料,与亚磷酸二甲酯生成磷叶立德试剂,经witting反应,再与水合肼环合,水解,最后通过酸化得到该中间体,但现有的2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的收率为77%,收率较低。因此,急需一种提高收率,降低生产成本,操作简便的奥拉帕尼药物中间体的制备方法。
技术实现思路
为了解决现有2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸的收率和产率较低的问题,本专利技术的目的是提供一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法,具有提高收率,降低生产成本,操作简便的优点。本专利技术提供了如下的技术方案:一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法,该奥拉帕尼药物中间体为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸,其制备方法包括如下步骤:S1、将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌,再加入亚磷酸二甲酯,室温下搅拌反应4h,薄层色谱监测反应完全后,再加入甲基磺酸,搅拌30min,薄层色谱监测反应完全结束,反应液浓缩至干,加水打浆一定时间,滤干,再用石油醚打浆得白色固体(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯;S2、将S1步骤得到的固体、3-氰基-4-氟苯甲醛和二氯甲烷混合,降温至一定温度,再滴加三乙胺,室温反应一定时间,薄层色谱监测反应结束,反应液浓缩至干,加水打浆,滤干,再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈;S3、将S2步骤得到的固体和水混合,降温至8℃,加入水合肼后再恢复到一定温度,继续搅拌,反应一定时间,然后加入丙酮搅拌,再加入NaOH水溶液加热至90℃反应一段时间,冷却至室温,水相用甲基叔丁基醚萃取,再用盐酸调pH值,析出白色固体,过滤,冷水漂洗,用乙酸乙酯重结晶,得白色固体2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸。优选的,所述S1步骤中邻羧基苯甲醛、亚磷酸二甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.3:1.3。优选的,所述S2步骤中S1步骤得到的固体、3-氰基-4-氟苯甲醛和三乙胺的摩尔比为1:1:1.1。优选的,所述S2步骤中降温至6℃。优选的,所述S3步骤中S2步骤得到的固体和水的摩尔比为1:1.7。优选的,所述S3步骤中加入水合肼后恢复到25℃,反应时间4h。本专利技术的有益效果是:本专利技术制备方法操作简便,反应条件温和,中间体易于纯化,总收率比现有技术提高,工业化成本降低。具体实施方式实施例1。一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法,该奥拉帕尼药物中间体为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸,其制备方法包括如下步骤:S1、将15g(99.98mmol)邻羧基苯甲醛、13.13g(130.0mmol)三乙胺和200mL二氯甲烷加入三口瓶中混合搅拌,再加入14.3g(130.0mmol)亚磷酸二甲酯,室温下搅拌反应4h,薄层色谱监测反应完全后,再滴加13.4g(140.0mmol)甲基磺酸,搅拌30min,薄层色谱监测反应完全结束,反应液浓缩至干,加水打浆2h,滤干,再用石油醚打浆得白色固体22.5g,收率93%,该白色固体的核磁共振结果:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.59~3.61(d,J=10.4Hz,3H,OCH3),3.94(d,J=10.8Hz,3H,OCH3),5.73(d,J=11.2Hz,1H,CH-P),7.61(t,J=14.4Hz,1H,aryl-H),7.72~7.79(m,2H,aryl-H),7.96(d,J=7.6Hz,1H,aryl-H);MS-ESIm/z:243[M+H]+,对照标准图谱,由此可知S1步骤得到的白色固体为(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯;S2、将15g(61.95mmol)S1步骤得到的固体、9.23g(61.95mmol)3-氰基-4-氟苯甲醛和200mL二氯甲烷加入到三口瓶中混合,降温至6℃,再滴加6.9g(68.15mmol)三乙胺,室温反应4h,薄层色谱监测反应结束,反应液浓缩至干,加200mL水打浆,滤干,再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体13.75g,收率89.4%,该白色固体的核磁共振结果:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11~8.15(m,1H,aryl-H),8.03~8.05(m,1H,aryl-H),7.97~7.99(m,1H,aryl-H),7.74~7.80(m,2H,aryl-H),7.58~7.64(m,1H,aryl-H),7.29~7.36(m,1H,aryl-H),6.34(s,1H,CH);MS-ESIm/z:266[M+H]+,对照标准图谱,由此可知S2步骤得到的白色固体为2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈;S3、将10.6g(40mmol)S2步骤得到的固体和80mL水加入到烧瓶中混合,降温至8℃,滴加2.90mL(60mmol)质量分数为80%水合肼后再恢复到25℃,继续搅拌,反应4h,然后加入4mL丙酮搅拌30min,再加入13mL4mol/L的NaOH水溶液加热至90℃反应1h,冷却至室温,水相用45mL甲基叔丁基醚萃取,再用盐酸调pH值到4左右,析出白色固体,过滤,40mL冷水漂洗,用乙酸乙酯重结晶,得9.7g白色固体,收率为91%,该白色固体的核磁共振结果:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.60(s,1H,COOH),8.25~8.27(m,1H,aryl-H),7.78~7.98(m,1H,aryl-H),7.56~7.58(m,3H,aryl-H),7.56~7.58(m,1H,aryl-H),4.35(s,2H,CH2);MS-ESIm/z:299[M+H]+,321[M+Na]+,对照标准图谱,由此可知S3步骤得到的白色固体为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸。实施例2。一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法,该奥拉帕尼药物中间体为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸,其制备方法包括如下步骤:S1、将20g(133.3mmol)邻羧基苯甲醛、17.5g(173.3mmol)三乙胺和200mL二氯甲烷加入三口瓶中混合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法,其特征在于,该奥拉帕尼药物中间体为2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3H‑2,3‑二氮杂萘基)甲基]苯甲酸,其制备方法包括如下步骤:S1、将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌,再加入亚磷酸二甲酯,室温下搅拌反应4h,薄层色谱监测反应完全后,再加入甲基磺酸,搅拌30min,薄层色谱监测反应完全结束,反应液浓缩至干,加水打浆一定时间,滤干,再用石油醚打浆得白色固体(3‑氧代‑1,3‑二氢异苯并呋喃‑1‑基)磷酸二甲酯;S2、将S1步骤得到的固体、3‑氰基‑4‑氟苯甲醛和二氯甲烷混合,降温至一定温度,再滴加三乙胺,室温反应一定时间,薄层色谱监测反应结束,反应液浓缩至干,加水打浆,滤干,再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体2‑氟‑5‑(3‑氧代‑3H‑异苯并呋喃‑1‑基亚甲基)苯腈;S3、将S2步骤得到的固体和水混合,降温至8℃,加入水合肼后再恢复到一定温度,继续搅拌,反应一定时间,然后加入丙酮搅拌,再加入NaOH水溶液加热至90℃反应一段时间,冷却至室温,水相用甲基叔丁基醚萃取,再用盐酸调pH值,析出白色固体,过滤,冷水漂洗,用乙酸乙酯重结晶,得白色固体2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3H‑2,3‑二氮杂萘基)甲基]苯甲酸。...

【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕尼药物中间体的制备方法,其特征在于,该奥拉帕尼药物中间体为2-氟-5-[(4-氧代-3H-2,3-二氮杂萘基)甲基]苯甲酸,其制备方法包括如下步骤:S1、将邻羧基苯甲醛、三乙胺和二氯甲烷混合搅拌,再加入亚磷酸二甲酯,室温下搅拌反应4h,薄层色谱监测反应完全后,再加入甲基磺酸,搅拌30min,薄层色谱监测反应完全结束,反应液浓缩至干,加水打浆一定时间,滤干,再用石油醚打浆得白色固体(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯;S2、将S1步骤得到的固体、3-氰基-4-氟苯甲醛和二氯甲烷混合,降温至一定温度,再滴加三乙胺,室温反应一定时间,薄层色谱监测反应结束,反应液浓缩至干,加水打浆,滤干,再用甲基叔丁基醚打浆得白色固体2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯腈;S3、将S2步骤得到的固体和水混合,降温至8℃,加入水合肼后再恢复到一定温度,继续搅拌,反应一定时间,然后加入丙酮搅拌,再加入NaOH水溶液加热...

【专利技术属性】
技术研发人员:张彩慧刘传涛汪爱丰俞菊荣
申请(专利权)人:苏州莱克施德药业有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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