一种抗肿瘤化合物及其合成方法和应用技术

技术编号:19000105 阅读:52 留言:0更新日期:2018-09-22 05:13
本发明专利技术提供了一种抗肿瘤化合物,化学名称为5‑溴‑2‑羟基间苯二甲醛二[(1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基)腙];所述抗肿瘤药物可用于制备抗肿瘤有关疾病的药物,如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、肝癌的药物。本发明专利技术提供了一种全新的小分子抗肿瘤药物,对多种肿瘤细胞株均有活性,具有明显的抗肿瘤活性,而且安全性好。

An anticancer compound and its synthetic method and Application

The present invention provides an antineoplastic compound with a chemical name of 5 bromo_2 hydroxy isophthalaldehyde bis (1 methyl 1H benzimidazole 2) hydrazone; and the antineoplastic drug can be used to prepare drugs for antineoplastic related diseases, such as multiple myeloma, lymphoma, leukemia, lung cancer and liver cancer. . The invention provides a novel small molecule anti-tumor drug, which is active to a variety of tumor cell lines, has obvious anti-tumor activity and good safety.

【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤化合物及其合成方法和应用
本专利技术属于抗肿瘤生物制药
,具体涉及一种苯二甲醛二苯并咪唑基腙类化合物,可用于治疗多发性骨髓瘤、淋巴系统肿瘤、肝癌、肺癌等多种癌症与肿瘤。
技术介绍
癌症是严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病,近几十年来,随着疾病的转变和人口老龄化趋势,我国癌症负担日益增加,癌症防治面临严峻的形势。我国三次全国范围内死因调查数据显示,近30年,中国癌症在死因中的构成比由20世纪70年代的10.13%上升至22.32%,死亡率由73.99/10万上升至135.88/万。在城市地区,癌症列居全死因的第二位。常规治疗手段如手术切除、放疗和化疗等手段较多应用于肿瘤治疗中,但目前这些手段在治疗肿瘤中有其局限性,且很难彻底治愈肿瘤,尤其是一些转移型恶性肿瘤。因此,肿瘤学是制药业中规模最大,增长最快的市场之一;市场在全球范围内不断扩大,对更有效且耐受性更好的癌症疗法的需求也越来越高。多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性增殖性疾病,其特征是骨髓微环境中恶性浆细胞克隆性增生,血液或尿中存在单克隆蛋白,并伴随器官功能障碍。对于初治的MM患者,只要其年龄小于65岁,最好的一线治疗方案仍然是大剂量化疗后进行造血干细胞移植,移植前行3-4个方案的诱导治疗。诱导治疗方案则首选含硼替佐米为主的方案,这种蛋白酶体抑制剂不仅能抑制骨髓瘤细胞存活,还可抑制肿瘤生长、转移及血管新生。来那度胺作为第二代免疫调节剂,2008年被批准用于MM的治疗,与沙利度比较,其神经毒性较轻,无论是用于初治患者还是复发患者均有一定的疗效。除此之外,还有许多新药的研发,如新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC)伏林司他(vorinostat),法尼基转移酶抑制剂、蛋白酶B(AKT)抑制剂、苯达莫司汀、抗CS1单克隆抗体等。虽然现有的技术有段能够抑制/缓解某些MM的患者,但是患者最终仍然会进入复发/难治阶段,目前为止,MM仍是一种恶性浆细胞肿瘤。所以,开发新的有效的抗骨髓瘤药物意义重大。淋巴瘤是一类起源于淋巴造血系统的单克隆增殖性疾病,分为霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。NHL在过去30年间,发病率以每年3%-5%的速度递增,世界范围内其发病率增长约1倍,在我国男性常见恶性肿瘤中居第8位,是增长速度最快的常见恶性肿瘤之一。而在淋巴瘤的治疗中包括许多新的治疗手段,如CD20单克隆抗体、酪磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂、氨酸激酶抑制剂(如依鲁替尼)、组蛋白去乙酰化酶(如西达本胺)等,尤其是免疫检查点抑制剂,如程序性受体死亡蛋白1抑制剂(PD-1单克隆抗体)的研发开启了淋巴瘤治疗的新时代。这种抑制剂可以重新激活肿瘤特异性T细胞,特别是被程序性死亡受体-配体1(PD-L1)和程序性死亡受体-配体2(PD-L2)抑制的T细胞,这些激活的细胞毒性T细胞便会杀灭肿瘤细胞。但某些高度侵袭性恶性淋巴瘤,如结外NK/T细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤,传统治疗疗效差,患者预后差。因此开发新的药物治疗Burkitt's淋巴瘤,NK细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤药物迫在眉睫。肝癌和肺癌均是常见的实体瘤,化疗是治疗这两类肿瘤的基本手段之一,检查点阻断药物的应用是的晚期肺癌的生存时间有一定程度的延长,但疗效有限。目前治疗肝癌以及肺癌的靶向药物临床疗效也非常有限。因此,继续开发抗肝癌和肺癌的药物意义重大。目前临床上常用的蒽环类抗肿瘤药物如阿霉素,抗瘤谱较广,可广泛用于肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的化疗。但同时它的毒副作用也有很多,包括消化道、心脏的不良反应及骨髓抑制等。因此,需要合成筛选新的安全性更高的小分子抗肿瘤药物。
技术实现思路
针对目前小分子抗肿瘤药物安全性差等问题,本专利技术提供一种新的小分子抗肿瘤药物,对多种肿瘤细胞株均有活性,具有明显的抗肿瘤活性,而且安全性好。为实现上述目的,本专利技术采用如下技术方案。一种抗肿瘤化合物,化学名称为5-溴-2-羟基间苯二甲醛二[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)腙],英文化学名称为5-bromo-2-hydroxyisophthalaldehydebis[(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)hydrazone],其结构如式(I)所示:式(I)。一种上述抗肿瘤化合物的合成方法,包括以下步骤:(1)2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑与水合肼在乙醇中加热反应,冷却后过滤得固体,即2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑;(2)4-溴苯酚与六亚甲基四胺在三氟乙酸中加热,在保护氛围中反应,加入盐酸后继续加热反应,冷却至室温后过滤干燥得5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛;步骤(2)中,还包括对5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛提纯的步骤。优选为硅胶柱层析;所述洗脱剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯。(3)2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑和5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛溶于乙醇,滴加冰醋酸析出沉淀后,加热回流,趁热过滤,热甲醇洗涤得抗肿瘤化合物。步骤(3)中,还包括对抗肿瘤化合物提纯的步骤;优选为重结晶;所述溶剂为叔丁醇和DMF;更优选为体积比为2:1的叔丁醇和DMF。步骤(1)中,加热温度为70℃;步骤(2)中,加热温度为120℃。一种上述抗肿瘤化合物在制备抗肿瘤药物和/或用于制备抗肿瘤有关疾病的药物中的应用。上述药物包括但不限于治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、肝癌的药物。本专利技术具有以下优点:本专利技术提供了一种新的小分子抗肿瘤药物,对多种肿瘤细胞株均有活性,具有明显的抗肿瘤活性,而且安全性好。附图说明图1为抗肿瘤化合物的1HMNR谱图;图2为抗肿瘤化合物对RPMI8226细胞增殖的抑制作用;图3为抗肿瘤化合物对RPMI8226细胞的凋亡的影响;图4为RPMI8226细胞的凋亡细胞三群细胞之和的统计学分析;图5为抗肿瘤化合物对NK92细胞株增殖的抑制作用;图6为抗肿瘤化合物对Raji细胞增殖的抑制作用;图7为抗肿瘤化合物对Jurkat细胞增殖的抑制作用;图8为抗肿瘤化合物对A549细胞增殖的抑制作用;图9为抗肿瘤化合物对HepG2细胞增殖的抑制作用;图10为抗肿瘤化合物对人外周血单个核细胞毒副作用。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术做进一步说明,但本专利技术不受下述实施例的限制。实施例中的实验方法,如无特别说明,均采用本领域常规技术,实验试剂均为商业购买。实施例1抗肿瘤化合物的合成(1)化合物2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑的合成:将2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑(1g,6.4mmol)置于反应瓶中,加入10mL乙醇,室温搅拌下加入水合肼(1mL,32mmol),加热至70℃,反应约1h后结束。冷却至室温后过滤干燥得白色固体,即2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑;Mp:148-150℃。1HMNR(600MHz,CDCl3):1.25-1.29(s,2H),3.82-3.85(s,3H),7.29-7.36(m,2H),7.38-7.42(d,1H),7.81-7.84(d,1H),7.86-7.89(d,1H);(2)化合物5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛的合成:将4-溴苯酚(0.5g,2.89mmol)置于反应瓶中,加入15mL三氟乙酸,室温搅拌下加入六亚甲基四胺(1.62g,11.5mmol),加热至12本文档来自技高网
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一种抗肿瘤化合物及其合成方法和应用

【技术保护点】
1.一种抗肿瘤化合物,化学名称为5‑溴‑2‑羟基间苯二甲醛二[(1‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑2‑基)腙],其结构如式(I)所示:

【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤化合物,化学名称为5-溴-2-羟基间苯二甲醛二[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)腙],其结构如式(I)所示:式(I)。2.一种如权利要求1所述的抗肿瘤化合物的合成方法,其特征在于,包括以下步骤:(1)2-氯-1-甲基-1H-苯并咪唑与水合肼在乙醇中加热反应,冷却后过滤得固体,即2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑;(2)4-溴苯酚与六亚甲基四胺在三氟乙酸中加热,在保护氛围中反应,加入盐酸后继续加热反应,冷却至室温后过滤干燥得5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛;(3)2-肼-1-甲基-1H-苯并咪唑和5-溴-2-羟基-1,3苯二羧醛溶于乙醇,滴加冰醋酸析出沉淀后,加热回流,趁热过滤,热甲醇洗涤得抗肿瘤化合物。3.根据权利要求2所述的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,还包括对5-...

【专利技术属性】
技术研发人员:郑成云徐亚琦蒋雯
申请(专利权)人:山东大学第二医院
类型:发明
国别省市:山东,37

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