含吲唑的查尔酮类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开含吲唑的查尔酮类衍生物及其应用。通式Ⅰ所示的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药具有抗肿瘤作用。本发明专利技术的含吲唑的查尔酮类衍生物药理活性结果显示对人胃癌细胞MKN45和人肺腺癌细胞A549具有显著抑制作用，特别用于制备治疗和/或预防胃癌和肺癌的药物，具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。

Chalcone derivatives containing indazole and their applications

The invention discloses chalcone derivatives containing indazole and their applications. Chalcone derivatives containing indazole shown in general formula I and pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvents or prodrugs have antitumor effects. The pharmacological activity of the chalcone derivatives containing indazole shows that the chalcone derivatives of the invention have significant inhibitory effect on human gastric cancer cell MKN45 and human lung adenocarcinoma cell A549, and are especially used to prepare drugs for treating and/or preventing gastric cancer and lung cancer, and have good prospect of development and application of antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
含吲唑的查尔酮类衍生物及其应用
本专利技术属医药领域，具体涉及具有通式Ⅰ结构的新型含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物在制药，特别是制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
癌症是威胁人类生命健康的重大疾病。2015年全球有880万人死于癌症，约占全球死亡人数的六分之一。预计在未来20年将达到每年2200万例，同期癌症死亡人数也飙升至1300万。恶性肿瘤的治疗是一个世界性的难题，极大危害人类的生命健康。抗肿瘤新药研发被列为我国重大新药创制科技专项指南中十大疾病药物研究之首。因此，对癌症的治疗显得尤其紧迫。查尔酮是一类以二芳基取代的α,β-不饱和酮为基本骨架的化合物，其分子结构独特，含有多个反应中心，使其具有作为氢键受体、亲电性、亲脂性并且整个分子表现出适当柔性等特征，可以与多种受体结合，从而表现出广泛的生物活性，是一类非常重要的有机合成及药物合成中间体。从天然产物中提取分离以及通过化学、生物等方法合成的查尔酮类化合物，表现出抗肿瘤、抗寄生虫、抗病毒、抗菌、抗炎、抗血小板凝集等多种药理学性质。已有研究表明查尔酮类化合物对肿瘤发生、发展的多个阶段均有显著作用，包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化和凋亡以及抑制肿瘤的发生和转移等。因此，查尔酮类化合物的研究与开发已成为药物化学的一个热点研究领域。另一方面，吲唑类衍生物是一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性，尤其是在抗肿瘤药物方面的应用，目前已经有多种含有吲唑结构单元的抗肿瘤药物上市或进入不同阶段的临床研究阶段，比如：Axitinib，Linifanib和Pictilisib(Fig.1)等，吲唑衍生物已成为药学领域科研工作者研究的热点。
技术实现思路
本专利技术在现有技术基础上，将具有抗肿瘤活性的查尔酮和吲唑两个结构单元拼接到一个分子中，设计并合成了一系列新的含有含吲唑的查尔酮类化合物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有显著的抗肿瘤活性。本专利技术涉及通式(Ⅰ)所示的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、任选被1-3个相同或不同的R3取代的C1-C10烷基、或任选被1-3个相同或不同的R3取代的C3-C7环烷基。或，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-3个选自N、O和S的杂原子、和/或任选包括1或2个碳碳双键或叁键、和/或任选被1-3个相同或不同的R3取代。R3为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基、或酯基。Ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R4取代。R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、酯基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、或被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。进一步的，上述的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基，任选被1-3个相同或不同的R3取代的C1-C4烷基、或任选被1-3个相同或不同的R3取代的C3-C7环烷基。或，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-3个选自N、O和S的杂原子、和/或任选包括1或2个碳碳双键或叁键、和/或任选被1-3个相同或不同的R3取代。R3为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、或氰基。Ar为苯基、萘基、或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R4取代。R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤代的C1-C6烷基、被卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰氨基、酯基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基，或被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。进一步的，上述的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-3个选自N、O和S的杂原子、和/或任选被1-3个相同或不同的R3取代。R3为C1-C4烷基、或卤素。Ar为苯基、或5-6元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R4取代。R4为氢、羟基、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、酯基、或甲磺酰基。进一步的，上述的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-吗啉基、或4-甲基-1-哌嗪基。Ar为苯基、吡啶基、或噻吩，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R4取代。R4为氢、卤素、羟基、硝基、甲基、或甲氧基。进一步的，上述的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，具有如下结构式：化合物19一种药用组合物，包含上述的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。上述的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。上述的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。上述的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或药物组合物在制备治疗和/或预防胃癌和肺癌药物中的应用。按照本专利技术所属领域的一些通常方法，本专利技术中上式(Ⅰ)所示的含吲唑的查尔酮类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。此外，本专利技术还包括本专利技术衍生物的前药。本专利技术衍生物的前药是通式(Ⅰ)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。本专利技术中，“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指单环或多环的碳原子芳香环系，如苯基、萘基等；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，环状体系是芳香性的，如咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式(Ⅰ)所示的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，

【技术特征摘要】
1.通式(Ⅰ)所示的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中：R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、任选被1-3个相同或不同的R3取代的C1-C10烷基、或任选被1-3个相同或不同的R3取代的C3-C7环烷基；或，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-3个选自N、O和S的杂原子、和/或任选包括1或2个碳碳双键或叁键、和/或任选被1-3个相同或不同的R3取代；R3为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基、或酯基；Ar为6-10元芳基或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-5个相同或不同的R4取代；R4为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷氧基、被单或二C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、酯基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、或被单或二C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。2.根据权利要求1的所述的含吲唑的查尔酮类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基，任选被1-3个相同或不同的R3取代的C1-C4烷基、或任选被1-3个相同或不同的R3取代的C3-C7环烷基；或，R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-3个选自N、O和S的杂原子、和/或任选包括1或2个碳碳双键或叁键、和/或任选被1-3个相同或不同的R3取代；R3为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、或氰基；Ar为苯基、萘基、或5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar任选被1-3个相同或不同的R4取...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘举，陈烨，宫益林，王洋，丁实，史建涛，曹书闻，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21