一锅法制备塞来昔布的方法技术

本发明专利技术公开了一种一锅法制备塞来昔布的方法。该方法为：在乙二胺存在下，将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯混合，无需其他溶剂，在40℃‑80℃反应至反应完全，得到中间体DO的反应液；将上述反应液加入醇类溶剂，再加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，然后加入无机酸调节pH值至3‑6，控制料液温度为50℃‑80℃反应至反应完全；反应完毕后加水，降温至10‑30℃析晶，抽滤得到塞来昔布粗品；粗品甲醇溶解，然后将料液滴加入水中，滴加过程控制料液温度为40‑50℃，滴毕降温至10‑30℃析晶，抽滤得到塞来昔布成品。利用上述方法制备的产品总收率大于85％，经HPLC检测纯度≥99.90％。

Method of preparing celecoxib by one pot method

The invention discloses a method of preparing celecoxib by one pot method. In the presence of ethylenediamine, methylacetophenone and ethyl trifluoroacetate are mixed without any other solvents, and the intermediate DO reaction solution is obtained by reaction at 40 8209 3 6, control the temperature of the feed liquid to 50 80 C reaction until the reaction is complete; after the reaction is completed, add water, cooling to 10 30 C crystallization, filter to get celecoxib crude; methanol dissolution of crude products, and then add the droplets into the water, dropping process control the temperature of the feed liquid to 40 50 C, dropping temperature to 10 30 C crystallization, filter to obtain. Products of celecoxib. The total yield of the product prepared by the above method is more than 85%, and the purity of the product is more than 99.90% by HPLC.

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备塞来昔布的方法
本专利技术涉及一种塞来昔布的制备方法，属于医药

技术介绍
塞来昔布，化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；结构式如下。塞来昔布是新一代非甾体抗炎镇痛药，通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成，达到抗炎症、镇痛的效果。由于塞来昔布不会抑制具有胃肠道保护作用的生理酶——环氧化酶-1(COX-1)，它的胃肠道不良反应风险明显低于传统非甾体抗炎镇痛药。塞来昔布的制备方法主要是对甲基苯乙酮与三氟乙酸酯经Claisen缩合得β-二酮中间体，然后与对肼基苯磺酰胺盐酸盐环合制得塞来昔布，化学反应方程式如下所示。如文献[JMedChem，1997,40(9)：1347-1365]中报道的塞来昔布的制备方法就是采用此方法，该方法的缺点是：收率低，反应时间较长；由于中间体没有进行分离纯化，杂质较多；有蒸馏、萃取、洗涤、干燥等繁琐步骤；有重结晶步骤而且使用混合溶液价格昂贵且较难回收。中国专利CN103570622A公开了一种制备塞来昔布的方法，该方法使用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在甲醇钠的作用下，对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯反应生成β-二酮中间体，并在N,N-二甲基甲酰胺中与对肼基苯磺酰胺盐酸盐反应形成塞来昔布，化学方程式如下所示。该方法的缺点是所得产品纯度偏低，晶型较细，容易结块；使用N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，价格较贵，该溶剂沸点较高，难以回收利用，且容易造成产品溶剂残留不合格。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一锅法制备塞来昔布的方法。该方法中间体DO制备使用碱性较弱的乙二胺替代现常用的醇钠等强碱，且无需采用溶剂，反应更缓和，副产物较少；精制采用反滴加的方式将料液滴入水中，除杂效果相比正向加入更优；采用了“一锅煮”的方法，减少了中间环节的提纯和处理过程，简化了工艺操作。利用本专利技术制出来的产品总收率大于85％，经HPLC检测纯度≥99.90％。本专利技术的技术方案是：一锅法制备塞来昔布的方法，其特征是，包括以下步骤：1)在乙二胺存在下，将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯混合，无需其他溶剂，在40℃-80℃反应至反应完全，得到中间体DO的反应液；2)将上述反应液加入醇类溶剂，再加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，然后加入无机酸调节pH值至3-6，控制料液温度为50℃-80℃反应至反应完全；反应完毕后加入水，降温至10-30℃析晶，抽滤得到塞来昔布粗品；3)塞来昔布粗品甲醇溶解，然后将料液滴加入水中，滴加过程控制料液温度为40-50℃，滴毕降温至10-30℃析晶，抽滤得到塞来昔布成品。反应路线如下：其中，步骤1)中对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯、乙二胺的摩尔比为1：(1-5)：(1-3)，优先选1：(1.2-1.5)：(1.5-2.0)。步骤1)的反应温度优选55-65℃，反应时间优选为2-3小时。步骤2)中醇类溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇等，优先选甲醇。步骤2)中调节pH的无机酸为盐酸、硫酸或者磷酸等常规无机酸，优选调节料液pH＝3.0-3.5。步骤2)的反应温度优选60℃-65℃，反应时间优选为3-4小时。步骤2)对肼基苯磺酰胺盐酸盐与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.95-1.1：1，优选1：1。醇类溶剂与对甲基苯乙酮的体积比为10-20：1，优选13-17：1。本专利技术与现有技术相比具有的优势为：1、中间体DO制备无需采用溶剂，使用碱性较弱的乙二胺替代现常用的醇钠等强碱，反应更缓和，副产物较少；2、精制采用反滴加的方式将料液滴入水中，除杂效果相比正向加入更优，产品质量更稳定；3、采用了“一锅煮”的方法，减少了中间环节的提纯和处理过程，简化了工艺操作，减少了溶媒使用量和污水排放量，降低了生产成本，实现了节能降耗，减轻了对环境的影响。4、利用本工艺制出来的产品总收率大于85％，经HPLC检测纯度≥99.90％。本专利技术所述方法操作简单，收率高，纯度高，有利于工业大规模生产。具体实施方式以下通过特定的具体实例说明本专利技术的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本专利技术的其他优点与功效。本专利技术还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本专利技术的精神下进行各种修饰或改变。须知，下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指绝对压力。此外应理解，本专利技术中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本专利技术中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本专利技术可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更
技术实现思路
的情况下，当亦视为本专利技术可实施的范畴。实施例11)中间体I的制备在1000ml三口瓶中加入34.6ml(291mmol)三氟乙酸乙酯，26.7ml(400mmol)乙二胺，搅拌5-10分钟，然后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮，升温至60℃反应2.5小时，然后TLC点板检测对甲基苯乙酮反应完全，得到中间体DO。2)塞来昔布粗品的制备将上步反应液中加入500ml甲醇，加入50.1g(224mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐，加入浓盐酸(浓度为37.5％)调节pH值为3.4，料液升温至65℃保温反应3.5小时；反应完毕，加入530ml纯化水，降温至20℃，保温1.5小时后析晶，抽滤。得到塞来昔布粗品77.65g，纯度为99.5％，收率为90.9％。3)塞来昔布成品的制备在1000ml的三口瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布粗品，加入250ml甲醇，搅拌升温至60℃溶解，料液溶清后加入1g活性炭脱色，过滤；向另外一个三口瓶中加入300ml纯化水，升温至40-50℃，将脱色后的料液滴加至水中，滴加过程控制料液温度在43.5℃，降温至25.6℃析晶，保温1.5小时后，抽滤，得塞来昔布38.1g，纯度99.96％，收率为95.2％。总收率为86.5％。实施例21)中间体I的制备在1000ml三口瓶中加入35.6ml(300mmol)三氟乙酸乙酯，27ml(405mmol)乙二胺，搅拌5-10分钟，然后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮，升温至65℃反应2小时，然后TLC点板检测对甲基苯乙酮反应完全，得到中间体DO。2)塞来昔布粗品的制备将上步反应液中加入450ml甲醇，加入50.0g(223mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐，加入浓盐酸(浓度为37.5％)调节pH值为3.3，料液升温至60℃保温反应4小时，反应完毕，加入500ml纯化水，降温至20℃，保温1.5小时后析晶，抽滤。得到塞来昔布粗品76.8g，纯度为99.6％，收率为89.9％。3)塞来昔布成品的制备在1000ml的三口瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布粗品，加入250ml甲醇，搅拌升温至60℃溶解，料液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种一锅法制备塞来昔布的方法，其特征是，包括以下步骤：1)在乙二胺存在下，将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯混合，无需其他溶剂，在40℃‑80℃反应至反应完全，得到含中间体DO的反应液；2)将上述反应液加入醇类溶剂，再加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，然后加入无机酸调节pH值至3‑6，控制料液温度为50℃‑80℃反应至反应完全；反应完毕后加入水，降温至10‑30℃析晶，抽滤得到塞来昔布粗品；其中中间体DO为

【技术特征摘要】
1.一种一锅法制备塞来昔布的方法，其特征是，包括以下步骤：1)在乙二胺存在下，将对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯混合，无需其他溶剂，在40℃-80℃反应至反应完全，得到含中间体DO的反应液；2)将上述反应液加入醇类溶剂，再加入对肼基苯磺酰胺盐酸盐，然后加入无机酸调节pH值至3-6，控制料液温度为50℃-80℃反应至反应完全；反应完毕后加入水，降温至10-30℃析晶，抽滤得到塞来昔布粗品；其中中间体DO为2.如权利要求1所述的一种一锅法制备塞来昔布的方法，其特征是，所述步骤2)的塞来昔布粗品甲醇溶解，然后将料液滴加入水中，滴加过程控制料液温度为40-50℃，滴毕降温至10-30℃析晶，抽滤得到塞来昔布成品。3.如权利要求1所述的一种一锅法制备塞来昔布的方法，其特征是，所述步骤1)中对甲基苯乙酮与三氟乙酸乙酯、乙二胺的摩尔比为1：(1-5)：(1-3)。4.如权利要求3所述的一种一锅法制备塞来昔布的方法，其特征是，所述步骤1)中对甲基苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：布彬彬，张坤，王仕川，褚杰，赵旭东，李保勇，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，齐鲁天和惠世乐陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37