一种氘代乐伐替尼的精制方法技术

本发明专利技术公开了一种氘代乐伐替尼的精制方法。精制操作步骤为：将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，加热至64～68℃微回流状态，继续回流搅拌2～6小时，趁热过滤，滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时，接着过滤，真空干燥，得到氘代乐伐替尼的纯品，纯度大于99.5％，单杂含量小于0.1％，总杂含量小于0.5％，符合一般药物含量的要求。

A refined method for deuterated lovastatin

The invention discloses a refining method for deuterated lovastatin. The refining operation steps are as follows: adding the crude De De De de-levotinib to the mixed solvent of methanol, water, sodium hydroxide and activated carbon, heating to 64-68 C micro-reflux state, continuing to reflux and stir for 2-6 hours, filtrating while the filter is hot, stirring and cooling crystallization to 2-6 C, holding for 6-8 hours, then filtering and vacuum drying. By the time of deuterium, the purity of levatinib was more than 99.5%, the content of single impurity was less than 0.1%, and the total impurity content was less than 0.5%.

【技术实现步骤摘要】
一种氘代乐伐替尼的精制方法
本专利技术属于药物化学领域，特别涉及一种氘代乐伐替尼的精制方法。
技术介绍
中国专利CN2018105615621报道了一种氘代乐伐替尼的的制备方法，如下所示，第三步反应主要存在的下式所示的杂质化合物I，其结构通过核磁共振氢谱和质谱确认：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.84(brs,1H),7.47(d,J＝3.95Hz,1H),6.79(s,1H),6.63(d,J＝3.95Hz,1H),4.95(brs,1H),3.46(s,2H),2.41(s,1H),0.61～0.45(m,4H)；ESI/MS：m/z＝429(M+H)+。根据专利中报道的后处理方法，所得产品纯度为98.3％，杂质I的含量为0.17％～0.30％。不符合一般药品质量标准中有关单杂含量低于0.1％的要求。而且，由于杂质含量过高，在药物的质量研究过程中，必须对杂质I进行相关毒理实验研究，从而会大大增加药物研发的成本和风险。
技术实现思路
本专利技术提供了一种氘代乐伐替尼的精制方法，目的是解决产品纯度低，主要杂质I含量过高的问题。本专利技术的目的是通过如下步骤实现的：步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～25:15～25:1～5:0.5～2.5，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2～6小时；步骤2)趁热过滤，趁热过滤的体系温度不低于35℃；步骤3)滤液搅拌冷却析晶至2～6℃，保温6～8小时；步骤4)然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼；步骤5)将滤饼在45～55℃下真空干燥15～24h，得到纯度和单杂含量合格的氘代乐伐替尼纯品。优选的氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比为乙醇：水：氢氧化钠：活性炭＝1:1:13～20:15～20:2～4:0.5～2。优选的趁热过滤的体系温度不低于40℃。优选的真空干燥的时间为15～20h。本专利技术操作简单、周期短、产品纯度高、单杂含量可控。具体实施方式实施例1在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入33g甲醇、38g水、5g氢氧化钠、1.25g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌2小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于40℃，滤液搅拌冷却析晶至2℃，保温搅拌6小时，然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.03g,含量99.65％，杂质I含量0.07％，其他单杂均小于0.1％。实施例2在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入40g甲醇、40g水、5.5g氢氧化钠、1.3g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌4小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于45℃，滤液搅拌冷却析晶至5℃，保温搅拌10小时，然后过滤，用50％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥的时间为15h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.21g,含量99.59％，杂质I含量0.04％，其他单杂均小于0.1％。实施例3在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入45g甲醇、43g水、6.2g氢氧化钠、1.8g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌3小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于45℃，滤液搅拌冷却析晶至5℃，保温搅拌11小时，然后过滤，用60％甲醇水溶液洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥的时间为16h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶2.04g,含量99.79％，杂质I含量0.05％，其他单杂均小于0.1％。实施例4在500ml三口烧瓶中加入2.8g含量为98.3％的氘代乐伐替尼粗品，再依次加入47g甲醇、50g水、7g氢氧化钠、2.0g活性炭，开启搅拌，加热至微回流状态，体系温度为64～68℃，继续回流搅拌6小时，趁热过滤，过滤时保持体系温度不低于40℃，滤液搅拌冷却析晶至3℃，保温搅拌14小时，然后过滤，用50％甲醇水溶液滤饼，将滤饼真空干燥，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥的时间为20h,得到浅黄色氘代乐伐替尼的结晶1.93g,含量99.84％，杂质I含量0.03％，其他单杂均小于0.1％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氘代乐伐替尼的精制方法，通过如下步骤降低具有式I结构

【技术特征摘要】
1.一种氘代乐伐替尼的精制方法，通过如下步骤降低具有式I结构的杂质含量，精制步骤为：步骤1)将氘代乐伐替尼的粗品加入到甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的混合溶剂中，氘代乐伐替尼粗品与混合溶剂中甲醇、水、氢氧化钠、活性炭的质量比等于1:10～25:15～25:1～5:0.5～2.5，加热至微回流状态...

【专利技术属性】
技术研发人员：张安林，王岳奇，
申请(专利权)人：湖南华腾制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43