一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种3‑氨基‑6，7‑二氟喹啉的合成方法。本发明专利技术的合成方法包括如下步骤：1）将溶剂加入甘油中，加入3，4‑二氟苯胺、催化剂，加热反应得到6，7‑二氟喹啉；2）向6，7‑二氟喹啉中缓慢加入N‑溴代丁二酰亚胺、溶剂，加热反应得到3‑溴‑6，7‑二氟喹啉；3）向3‑溴‑6，7‑二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、溶剂、催化剂反应，得到3‑叔丁氧羰基氨基‑6，7二氟喹啉；4）向3‑叔丁氧羰基氨基‑6，7二氟喹啉中加入盐酸、溶剂反应，得到3‑氨基‑6，7‑二氟喹啉。本发明专利技术的合成方法，路线简单，原料成本低廉简单易得，后处理方便，产品收率高，适用于3‑氨基‑6，7‑二氟喹啉的放大合成路线。

A synthetic method of 3- amino -6, 7- two fluoroquinoline

The invention provides a method for synthesizing 3 -, 6, 7, two fluoroquinoline. The synthesis method of the present invention comprises the following steps: 1) adding solvent to glycerol, adding 3,4_difluoroaniline and catalyst, and heating reaction to obtain 6,7_difluoroquinoline; 2) slowly adding N_bromosuccinimide and solvent to 6,7_difluoroquinoline, and heating reaction to obtain 3_bromo_6,7_difluoroquinoline; 3_difluoroquinoline; 3 tert-butoxy-amino_6,7-difluoroquinoline was synthesized by the reaction of bromine_6,7_difluoroquinoline with tert-butoxy-amino_6,7-difluoroquinoline by adding tert-butoxy-amino_6,7-difluoroquinoline with hydrochloric acid and solvent. The synthesis method of the invention has the advantages of simple route, low cost of raw materials, easy to obtain, convenient post-treatment and high yield, and is suitable for the amplification synthesis route of 3_amino_6,7_difluoroquinoline.

【技术实现步骤摘要】
一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法
本专利技术属于药物中间体的合成
，涉及一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法。
技术介绍
3-氨基-6，7-二氟喹啉，是合成氟化萘啶壬酸衍生物的关键中间体，可以用于合成一系列具有生物活性的分子，这些分子通过多种机制鉴定为抗纤维化剂，用于抑制胶原表达。纤维物质的异常积聚会严重影响受影响组织的正常功能，甚至会导致受影响器官功能的完全丧失，例如，年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病变，两种疾病都以心血管生长为特征。当流体和蛋白质沉积物聚集在由黄斑毛细血管渗漏引起的黄斑上或黄斑下时，会发生黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿。视网膜中央静脉及其分支的血栓形成是DR后第二大流行的血管病变，并导致视力突然下降并伴有黄斑水肿。因此，抗血管生成治疗可用于对抗这些疾病。因此，从3-氨基-6，7-二氟喹啉出发，合成一系列具有较好生物活性的药物候选分子，是现在有机化学届和医学界研究的前沿热点。但是现有技术中，关于3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法鲜有报道，因此，提供一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法很有必要。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法，合成路线简单，原料成本低廉，简单易得，后处理方便，产品收率高。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：1)将溶剂加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺，在催化剂作用下加热反应，得到6，7-二氟喹啉，其中，所述甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为(1～5):1；2)向步骤1)得到的6，7-二氟喹啉中缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺、溶剂，加热反应，得到3-溴-6，7-二氟喹啉；3)向步骤2)得到的3-溴-6，7-二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、溶剂，在催化剂的作用下反应，得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉；4)向步骤3)得到的3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉中加入盐酸、溶剂反应，得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。本专利技术中，3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成工艺，是以3，4-二氟苯胺为原料，经过与甘油进行Skraup合成法得到6，7-二氟喹啉，和NBS反应得到3-溴-6，7-二氟喹啉，由氨基甲氧叔丁酯提供氨源进行buchwald-hartwig反应得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉，通过脱去叔丁氧羰基得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。本专利技术的3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成工艺反应式如下:步骤1)中，所述溶剂为硫酸。优选地，步骤1)中，所述甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为(1～5):1，例如甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1。优选地，步骤1)中，所述催化剂为碘化钾和碘，所述碘化钾和碘的摩尔比为(1～1.5):1，例如碘化钾和碘的摩尔比为1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1。步骤1)中，所述加热的温度为80～150℃，例如加热的温度为80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃、140℃、150℃；所述反应的时间为3～5h，例如反应的时间为3h、4h、5h。作为优选方案，步骤1)的具体过程为，将溶剂加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺，升温至80～100℃，搅拌30～50min，然后加入催化剂，升温至120～150℃，搅拌3～5h反应。步骤2)中，所述溶剂为醋酸。步骤2)中，所述6，7-二氟喹啉与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.5)，例如所述6，7-二氟喹啉与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。优选地，步骤2)中，所述加热的温度为90～120℃，例如加热的温度为90℃、100℃、110℃、120℃；所述反应的时间为5～8h，例如反应的时间为5h、6h、7h、8h。步骤3)中，所述溶剂为1，4-二氧六环。步骤3)中，所述3-溴-6，7-二氟喹啉与所述氨基甲氧叔丁酯的摩尔比为1:(1～2)，例如所述3-溴-6，7-二氟喹啉与所述氨基甲氧叔丁酯的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2。优选地，步骤3)中，所述催化剂为醋酸钯、碳酸铯和Xantphos，所述醋酸钯、碳酸铯和Xantphos的质量比为1:(3～5):(30～50)。优选地，步骤3)中，所述反应的温度为80～100℃，例如加热的温度为80℃、90℃、100℃，所述反应的时间为3～5h，例如反应的时间为3h、4h、5h。步骤4)中，所述溶剂为甲醇；优选地，步骤4)中，所述反应的温度为20～30℃，例如加热的温度为20、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应的时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。作为本专利技术的优选方案，一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法包括如下步骤：1)将硫酸加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺，升温至80～100℃，搅拌30～50min，然后加入催化剂，升温至120～150℃，搅拌3～5h反应，得到6，7-二氟喹啉，其中，所述甘油、3，4-二氟苯胺的摩尔比为(1～5):1，所述碘化钾和碘的摩尔比为(1～1.5):1；2)向步骤1)得到的6，7-二氟喹啉中缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺、醋酸，90～120℃温度条件下反应5～8h，得到3-溴-6，7-二氟喹啉，其中，所述6，7-二氟喹啉与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1～1.5)；3)向步骤2)得到的3-溴-6，7-二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、1，4-二氧六环，在醋酸钯、碳酸铯和Xantphos的作用下80～100℃温度条件下反应3～5h，得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉，其中，所述3-溴-6，7-二氟喹啉与所述氨基甲氧叔丁酯的摩尔比为1:(1～2)，所述醋酸钯、碳酸铯和Xantphos的质量比为1:(3～5):(30～50)；4)向步骤3)得到的3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉中加入盐酸、甲醇室温下反应10～15h，得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。本专利技术的目的之二在于提供一种如上所述的合成方法制备得到的3-氨基-6，7-二氟喹啉。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：(1)本专利技术的3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法是以3，4-二氟苯胺为原料，经过与甘油进行Skraup合成法得到6，7-二氟喹啉，和NBS反应得到3-溴-6，7-二氟喹啉，由氨基甲氧叔丁酯提供氨源进行buchwald-hartwig反应得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉，通过脱去叔丁氧羰基得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。(2)本专利技术的3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法，通过调节原料配比，优化反应条件，合成路线简单，原料成本低廉，简单易得，后处理方便，产品收率高，在89％以上，适用于3-氨基-6，7-二氟喹啉的放大合成路线。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本专利技术的技术方案。如无具体说明，本专利技术的各种原料均可市售购得，或根据本领域的常规方法制备得到。实施例第一步：6，7-二氟喹啉的合成将本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑氨基‑6，7‑二氟喹啉的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：1）将溶剂加入甘油中，加入3，4‑二氟苯胺，在催化剂作用下加热反应，得到6，7‑二氟喹啉，其中，所述甘油与所述3，4‑二氟苯胺的摩尔比为(1~5):1；2）向步骤1）得到的6，7‑二氟喹啉中缓慢加入N‑溴代丁二酰亚胺、溶剂，加热反应，得到3‑溴‑6，7‑二氟喹啉；3）向步骤2）得到的3‑溴‑6，7‑二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、溶剂，在催化剂的作用下反应，得到3‑叔丁氧羰基氨基‑6，7二氟喹啉；4）向步骤3）得到的3‑叔丁氧羰基氨基‑6，7二氟喹啉中加入酸、溶剂反应，得到3‑氨基‑6，7‑二氟喹啉。

【技术特征摘要】
1.一种3-氨基-6，7-二氟喹啉的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：1）将溶剂加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺，在催化剂作用下加热反应，得到6，7-二氟喹啉，其中，所述甘油与所述3，4-二氟苯胺的摩尔比为(1~5):1；2）向步骤1）得到的6，7-二氟喹啉中缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺、溶剂，加热反应，得到3-溴-6，7-二氟喹啉；3）向步骤2）得到的3-溴-6，7-二氟喹啉中加入氨基甲氧叔丁酯、溶剂，在催化剂的作用下反应，得到3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉；4）向步骤3）得到的3-叔丁氧羰基氨基-6，7二氟喹啉中加入酸、溶剂反应，得到3-氨基-6，7-二氟喹啉。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述溶剂为硫酸；优选地，所述催化剂为碘化钾和碘，所述碘化钾和碘的摩尔比为(1~1.5):1。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述加热的温度为80~150℃，所述反应的时间为3~5h。4.根据权利要求1-3之一所述的合成方法，其特征在于，步骤1）的具体过程为，将溶剂加入甘油中，加入3，4-二氟苯胺，升温至80~100℃，搅拌30~50min，然后加入催化剂，升温至120~150℃，搅拌3~5h进行反应。5.根据权利要求1-4之一所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述溶剂为醋酸；优选地，步骤2）中，所述6，7-二氟喹啉与所述N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:(1~1.5)；优选地，步骤2）中，所述加热的温度为90~120℃，所述反应的时间为5~8h。6.根据权利要求1-5之一所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，所述溶剂为1，4-二氧六环；优选地，步骤3）中，所述催化剂为醋酸钯、碳酸铯和Xantphos，所述醋酸钯、碳酸铯和Xantphos的质量比为1:(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：晋浩文，徐卫良，徐炜政，
申请(专利权)人：苏州康润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32