一种瑞戈非尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种瑞戈非尼的制备方法，该方法包括如下步骤：将3‑氟‑4‑硝基苯酚加热熔融，在KOH的作用下与4‑氯‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺发生反应，经水合肼还原生成中间体Ⅰ；后将中间体Ⅰ、3‑三氟甲基‑4‑氯苯胺在催化剂催化下与碳酸亚乙酯进行“一锅”反应，经后处理得瑞戈非尼纯品。本发明专利技术的方法转化率高、安全无危害、无污染、反应条件温和、收率高、产品纯度高并且适用于工业化生产。

A method for preparation of a recombinant drug

The invention relates to a preparation method of regofenil, which comprises the following steps: heating and melting 3_fluoro_4_nitrophenol, reacting with 4_chloro_N_methylpyridine_2_formamide under the action of KOH, and reducing the intermediate I and 3_trifluoromethyl_4_chloroaniline to intermediate I by hydrazine hydrate, and then forming the intermediate I and 3_trifluoromethyl_4_chloroaniline in the presence of KOH. The catalyst was catalyzed by one pot reaction with ethyl carbonate and treated with reprocessed products. The method has the advantages of high conversion rate, safety, no harm, no pollution, mild reaction conditions, high yield, high purity of the product and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种瑞戈非尼的制备方法
本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种瑞戈非尼的制备方法。
技术介绍
瑞戈非尼(regorafenib)，化学名为4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，由德国BayerHealthcare公司开发，于美国FDA批准上市，商品名为Stivarga。本品可抑制促进癌组织生长的多种激酶，包括VEGFR1-2、PDGFR-β、FGFR1和KIT等，进而抑制肿瘤血管的生成和肿瘤细胞的增殖，临床上适用于转移性结肠直肠癌的治疗。其化学结构式如下所示：目前关于瑞戈非尼的合成已报道的几种制备方法，如下：技术方案1：专利WO2005/009961A、WO2008/89388、WO2008/58644、WO2011128261、WO2011130728、WO2012012404、US2006/58358、US2005038080、CN105218440、CN104910067、刘亚方等(精细化工中间体，2012，42(6)31-34)，苏鹏等(药学临床研究)，郑德强等(中国医药工业杂志，2016,47(5)528-530)等报道了一种制备瑞戈非尼的方法，在该路线成醚反应中，按照上述文献具体报道的方法，虽然反应只有一步，但反应需要在氮气严格保护和以DMA做溶剂下进行，副反应很多，极易产生与氨基对接和酚被氧化的副产物，后处理繁杂，产物纯化较难，需要柱色谱分离提纯，收率不高，不适用于工业化生产。并且该反应需要使用光气或者异氰酸酯的合成需要使用光气、双光气或三光气。光气是一种剧毒气体，副产物对生产设备腐蚀严重，对环境污染大，给环保和劳保都带来了巨大压力，只能在特定的工厂生产和使用。后期研究开发双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光气[碳酸双(三氯甲基)酯]替代光气，但这两种原料都是在反应过程中分解为单光气参与反应，没有从本质上解决光气剧毒，污染环境等固有问题，存在严重的安全隐患。同时双光气本身作为一种剧毒、有刺激性气味的液体，仍具有较大的危险性；三光气性质极为活泼且有剧毒，难以控制三光气与反应溶剂发生作用生成各种杂质，且难以保证工业生产安全。技术方案2：王亚博(中国抗生素杂志2015年8月第40卷第8期，590-592)等文献报道将对氨基苯磺酸为起始原料，经重氮化、偶合、还原、亲核取代及CDI缩合反应得目标化合物。该法合成瑞戈非尼收率一般，整个工艺耗时长，操作繁琐；并且N,N'-羰基二咪唑价格较高，对湿不稳定，遇水在数秒内即被水解并释放出二氧化碳，造成加料不准确，容易生成较难分离的二聚体，同时其合成也需要使用光气，不利于工业化生产。技术方案3：中国专利CN106083711公开了一种瑞戈非尼的合成方法，该方法将4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯发生酰胺化反应，得到中间体，与4-氨基-3-氟苯酚发生酰胺化反应，得到中间体，与起始物料4-氯-N-甲基-2-吡啶羧酰胺发生烷基化反应，然后经后处理得瑞戈非尼。该法总体收率较低，在成醚反应中用到难以回收的N,N-二甲基甲酰胺，合成成本较高，污染较大，并且氯甲酸苯酯的合成产率较低，同时产物的纯化还需要柱层析分离方法，经济性太差；该合成过程虽然避开使用三光气，但原料氯甲酸-2-硝基苯酯和氯甲酸苯酯不稳定且具有腐蚀性，对设备具有一定的损害，工业生产危险巨大，且对环境不友好。尽管现有技术可以合成瑞戈非尼，但是普遍存在采用工艺复杂、使用剧毒原料、操作困难、收率低、纯度低、反应不可控等缺点。众所周知工业化生产存在高风险、高风险等特点，条件温和、反应可控、原料低毒、无污染无疑可使工业生产的危险和生产成本大大降低。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于为了克服现有制备索拉非尼技术中存在工艺复杂、操作困难、收率低、纯度低、催化剂昂贵并且不适用于工业化生产的缺陷，而提供了一种瑞戈非尼的制备方法。本专利技术的方法转化率高、安全无危害、无污染、反应条件温和、收率高、产品纯度高并且适用于工业化生产。本专利技术的技术方案如下：一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)3-氟-4-硝基苯酚加热熔融，在KOH的作用下与4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺发生醚缩合反应，再与水合肼发生还原反应，生成中间体Ⅰ；2)中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺及碳酸亚乙酯在催化剂的作用下发生反应，经后处理得瑞戈非尼粗品，其中，反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为十六烷基三甲基氢氧化铵；3)瑞戈非尼粗品进一步纯化得纯品；步骤1)中，3-氟-4-硝基苯酚、KOH、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的物质的量比为0.8～1.0:1.0:0.9～1.1；3-氟-4-硝基苯酚、水合肼的物质的量比为0.8～1.0:3.0～3.3；水合肼还原反应的反应溶剂为甲醇，催化剂为FeCl3/C。其中，3-氟-4-硝基苯酚、KOH、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的物质的量比为0.9:1.0:1.0。步骤2)中，中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺、碳酸亚乙酯的物质的量比为0.90～1.06:0.90～1.02:1.0；碳酸亚乙酯与催化剂的物质的量比为1:0.008～0.010；所述的后处理步骤为：将反应溶液减压浓缩，加入到CH2Cl2-EtOAc混合溶剂中，搅拌，分层，洗涤，抽干，干燥，得瑞戈非尼粗品。其中，中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺、碳酸亚乙酯的物质的量比为0.98:0.96:1.0；碳酸亚乙酯与催化剂的物质的量比为1:0.009；CH2Cl2与EtOAc的体积比为7:2。步骤3)中，所述的纯化步骤为：将粗品加入到水中，稀盐酸水溶液调节pH，粗品溶解，乙醚提取除杂质，水层滴加碳酸氢钠水溶液调节pH，固体析出；将固体、活性炭溶于有机溶剂中，加热，搅拌，过滤，洗涤，蒸除有机溶剂，得稠状液体，加入到冷水中，析出晶体，养晶，过滤，抽干，得到白色固体，干燥，得纯品。其中，粗品与溶剂水的质量体积比为1g:12～18mL，稀盐酸水溶液溶质的质量分数为10％，调节的pH为2.0～2.5；碳酸氢钠水溶液溶质的质量分数为6％，调节的pH为6.5～7.0。相比于现有技术，本专利技术所涉及的瑞戈非尼的制备方法，该方法具有方法转化率高、安全无危害、无污染、反应条件温和、收率高、产品纯度高并且适用于工业化生产等特点，其核心优势将3-氟-4-硝基苯酚加热熔融，在KOH的作用下与4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺发生醚缩合反应，经水合肼还原生成中间体Ⅰ，反应收率高，纯度高，后处理简单，收率高达92％，满足了绿色化学的要求，避免使用有机溶剂对环境造成危害，也节省了大量的溶剂消耗费用，同时避免使用叔丁醇钾等强碱，导致酰胺键断裂，也避免使用价格昂贵的催化剂，大大降低了生产成本；后将中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺及季铵碱溶于二氯甲烷中，分批滴加碳酸亚乙酯，升温反应，后处理得瑞戈非尼，该反应安全无危害、无污染、反应条件温和，避免使用光气、三光气等有毒气体；本专利技术精制中利用酸碱调节，去除部分杂质；后利用溶剂进行析晶，去除杂质，最终使杂质基本被纯化掉，精制产品纯度达到99.99％。该制备方法适合工业化放大要求，为瑞戈非尼或其他化合物的制备提供了又一个重要且实用的新型化合物。具体实施方式以下结合数个较佳实施例本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)3‑氟‑4‑硝基苯酚加热熔融，在KOH的作用下与4‑氯‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺发生醚缩合反应，再与水合肼发生还原反应，生成中间体Ⅰ；2)中间体Ⅰ、3‑三氟甲基‑4‑氯苯胺及碳酸亚乙酯在催化剂的作用下发生反应，经后处理得瑞戈非尼粗品，其中，反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为十六烷基三甲基氢氧化铵；3)瑞戈非尼粗品进一步纯化得纯品；

【技术特征摘要】
1.一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：1)3-氟-4-硝基苯酚加热熔融，在KOH的作用下与4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺发生醚缩合反应，再与水合肼发生还原反应，生成中间体Ⅰ；2)中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺及碳酸亚乙酯在催化剂的作用下发生反应，经后处理得瑞戈非尼粗品，其中，反应溶剂为二氯甲烷，催化剂为十六烷基三甲基氢氧化铵；3)瑞戈非尼粗品进一步纯化得纯品；2.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，3-氟-4-硝基苯酚、KOH、4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的物质的量比为0.8～1.0:1.0:0.9～1.1；3-氟-4-硝基苯酚、水合肼的物质的量比为0.8～1.0:3.0～3.3。3.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤1)中，水合肼还原反应的反应溶剂为甲醇，催化剂为FeCl3/C。4.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，中间体Ⅰ、3-三氟甲基-4-氯苯胺、碳酸亚乙酯的物质的量比为0.90～1.06:0.90～1.02:1.0；碳酸亚乙酯与催化剂的物质的量比为1:0.008～0.010。5.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述的后处理步骤为：将反应溶液减压浓缩，加入到CH2Cl2-EtO...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振腾，刘新泉，魏淑红，高瑞照，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37