一种可选择性治疗胃癌和宫颈癌的吲哚酰胺类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种可选择性治疗胃癌和宫颈癌的吲哚酰胺类化合物，其能够选择性抑制胃癌细胞和宫颈癌细胞，尤其是选择性抑制MGC‑803(人胃癌细胞)细胞株和HELA（人宫颈癌细胞）。因而，可以用做选择性治疗胃癌和宫颈癌的药物，具有良好的开发前景。

An indole amide compound for selective treatment of gastric cancer and cervical cancer

The invention discloses an indoleamide compound for selective treatment of gastric and cervical cancer, which can selectively inhibit gastric cancer cells and cervical cancer cells, especially MGC_803 (human gastric cancer cell) cell line and HELA (human cervical cancer cell). Therefore, it can be used for selective treatment of gastric cancer and cervical cancer, and has good prospects for development.

【技术实现步骤摘要】
一种可选择性治疗胃癌和宫颈癌的吲哚酰胺类化合物
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一系列吲哚酰胺类化合物、其制备方法及其用途。
技术介绍
胃癌是发生在胃上皮组织的恶性肿瘤，在我国其发病率居各类肿瘤的首位。在胃癌发生和演变的多步骤转化过程中细胞凋亡调节系统发生紊乱，是细胞表现出恶性表型的重要原因之一。宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤。原位癌高发年龄为30～35岁，浸润癌为45～55岁，近年来其发病有年轻化的趋势，早婚、早育、多产及性生活紊乱的妇女有较高的患病率。吲哚类化合物是一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性。十字花科蔬菜中及大量海洋生物和放线菌中广泛存在着吲哚类次生代谢产物。近年来，其在抗癌方面的活性引起了人们的普遍关注。目前，SU11248(商品名：舒尼替尼)、长春碱(VLB，Vinblastine)、长春新碱(VCR，Vincristine)、长春地辛(VDS，Vindesine)、长春瑞滨(VBR，Vinorelbine)、靛玉红等少量含吲哚结构的品种已上市投入使用，毒副作用小和选择性强等特点已凸现出吲哚类抗癌化合物的特殊效果(刘小余，欧阳贵平.吲哚类抗癌化合物的研究进展,精细化工中间体,2010年10月第40卷第5期1-8页)。李雪琳等（CN103214472A）报道了一类丙烯酸吲哚酰胺类化合物，该化合物对于肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、宫颈癌等多种癌细胞具有抑制活性。宋军,等（《华中科技大学学报（医学版）》，2004年，第33卷，第6期，第720-723页）报道了吲哚美幸可诱导胃癌细胞凋亡，但是其机制不明确。随着现代医学的发展，对于疾病进行选择性和/或靶向治疗是新药研发人员越来越关注的一个方向。因为，作为选择性和/或靶向药物，其能针对特定的病症、病理部位进行作用，进而减少副作用，节约用药成本。现有技术中虽然报道了一系列可用于治疗胃癌和/或宫颈癌的吲哚类化合物，但是所述化合物通常同时针对多种癌细胞具有抑制作用，较少具有选择性抑制胃癌和宫颈癌的药物。基于现有技术中的上述缺陷，开发可用于选择性抑制胃癌细胞和宫颈癌细胞的药物，对于选择性治疗胃癌和宫颈癌具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是：提供了一类吲哚酰胺类化合物，其能够选择性抑制胃癌细胞和宫颈癌细胞，尤其是选择性抑制MGC-803(人胃癌细胞)细胞株和HELA（人宫颈癌细胞），具有较好的开发应用前景。本专利技术的第一个方面，是提供一类通式I化合物及其药学上可接受的盐，所示化合物可选择性抑制胃癌细胞的生长。其中：R各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基；n选自0、1、2、3或4。优选地，R各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基；更优选地，R各自独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基；最优选地，R各自独立地选自甲基、氯、溴。优选地，n选自0、1或2；更优选地，n为0或1。优选地，本专利技术化合物具有如下结构：R36R37R38R39R41。本专利技术的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其合成路线如下：；其中，R和n的选择范围如前所述。具体反应步骤如下：步骤一：在反应容器中加入4-甲氧基苯胺和盐酸，将亚硝酸钠溶液滴加到溶液中。反应1小时抽滤，滤液滴加至亚硫酸钠溶液中，80℃反应1-3小时，再滴加浓盐酸，95℃反应1-3小时后置于常温过夜，析出4-甲氧基苯肼盐酸盐固体；步骤二：在反应容器中依次加入4-甲氧基苯肼盐酸盐，4-氯-1-羟基-丁烷磺酸钠，乙醇，水，再调节溶液PH至6-7，75℃反应5-7小时；减压蒸馏除去乙醇及部分水，剩余溶液先用二氯甲烷洗涤，再调节PH至8-10，再用氯仿洗涤，置于4℃冰箱冷却过夜，析出5-甲氧基色胺盐酸盐固体；步骤三：在反应容器中依次加入水杨酸衍生物，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，1-羟基苯并三唑，丙酮，常温搅拌1-3小时；再加入步骤二所得5-甲氧基色胺盐酸盐，无水碳酸钾，常温搅拌至反应完全；柱色谱纯化，得式I所示化合物。步骤一的4-甲氧基苯胺、亚硝酸钠和亚硫酸钠的摩尔比为1:1-1.5:2-4.5，优选为1:1.05:3；步骤二的4-甲氧基苯肼盐酸盐和4-氯-1-羟基-丁烷磺酸钠的摩尔比为1:1-1.5，优选为1:1-1.2；步骤三的水杨酸衍生物、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和5-甲氧基色胺盐酸盐的摩尔比为1:1-2:1-2:0.5-1.5；优选为1:1-1.5:1-1.5:0.8-1.2。本专利技术的另一方面提供一种药物组合物，其包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。本专利技术另一方面涉及一种式I化合物在制备药物中的用途，其特征在于所述药物可用于治疗胃癌或宫颈癌；尤其是所述药物可选择性抑制胃癌MGC-803细胞株或宫颈癌HELA细胞株。定义：“烷基”是指仅仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和度，可为C1-6烷基。在一些实施方案中，烷基具有1至6或1至4个碳原子。代表性饱和直链烷基包括但不限于-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基-丁基等。烷基通过单键连接于母体分子。除非在说明书中另外陈述，否则烷基任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基。在一非限制性实施方案中，取代的烷基可选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、苯甲基和苯乙基。“烷氧基”是指“烷基”通过氧原子与母体分子相连，其中“烷基”具有如上所述的定义。“卤代烷基”是指其中所有氢原子部分或全部被选自氟代基、氯代基、溴代基和碘代基的卤素置换的烷基。在一些实施方案中，所有氢原子都各自被氟代基置换。在一些实施方案中，所有氢原子都各自被氯代基置换。卤代烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CFCl2、-CF2Cl等。在某些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐,药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。药学上可接受的盐的实例是诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包覆剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体或赋形剂不破坏公开的化合物的药理学活性，并且在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。药物活性物质的所述介质和试剂的使用在本领域中是熟知的。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：（1）本专利技术提供了一类新的具有抗胃癌和宫颈癌活性的吲哚酰胺类化合物，拓宽了现有抗胃癌和宫颈癌化合物的范围，可作为先导化合物继续优化；（2）本专利技术化合物具有选择性抑制胃癌和宫颈癌细胞的活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

【技术特征摘要】
1.一种通式I化合物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：I其中：R各自独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基；n选自0、1、2、3或4。2.如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，R各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基。3.如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，R各自独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基；n选自0或1。4.如权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，R各自独立地选自甲基、氯、溴；n为0或1。5.如权利要求1-4任一项所述的化合物，其选自如下化合物：R36R37R38R39R41。6.一种制备如权利要求1所述的式I化合物的方法，其反应路线如下：；其中，R和n的定义如权利要求1所述；具体反应步骤如下：步骤一：在反应容器中加入4-甲氧基苯胺和盐酸，将亚硝酸钠溶液滴加到溶液中；反应1小时抽滤，滤液滴加至亚硫酸钠溶液中，80℃反应1-3小时，再滴加浓盐酸，95℃反应1-3小时后置于常温过夜，析出4-甲氧基苯肼盐酸盐固体；步骤二：在反应容器中依次加入4-甲氧基苯肼盐酸盐，4-氯-1-羟基-丁烷磺酸钠，乙醇，水，再调节溶液PH至6-7，75℃反应5-7小时；减压蒸馏除去乙醇及部分水，剩余溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐国涛，熊润德，邓湘萍，贺冬秀，雷小勇，
申请(专利权)人：南华大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43