一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法，用对甲苯亚磺酸钠与酰氯化试剂进行酰氯化得到对甲苯亚磺酰氯，随后与水合肼得到对甲苯亚磺酰肼，再与酒石酸拆分剂进行拆分解离，锌醋酸裂解后得到对映纯对甲苯亚磺酰胺。本发明专利技术工艺操作简便稳定，产率高，环境友好，较现有的工艺，原料价廉易得，大幅降低了现有手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的生产成本，有利于工业化规模生产。

Preparation method of chiral optical pure p-toluene sulfonamide

The invention discloses a preparation method of chiral optically pure p-toluene sulfite amide. The p-toluene sulfite chloride is obtained by acyl chlorination of p-toluene sulfite sodium with acyl chlorination reagent, then p-toluene sulfite hydrazinc is obtained by acyl chlorination with hydrazinc hydrate, and then is disassembled and separated with tartaric acid resolver. Benzene sulfonamide. The process has the advantages of simple and stable operation, high yield, environmental friendliness, low cost and easy availability of raw materials, greatly reducing the production cost of the existing chiral optically pure p-toluene sulfite amide, and being favorable for industrial scale production.

【技术实现步骤摘要】
一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法。
技术介绍
对甲苯亚磺酰胺，英文名为p-toluenesulfinamide分子式为：C7H9NOS。包括R型和S型两种构型，英文名分别对应为(R)-p-toluenesulfinamide和(S)-p-toluenesulfinamide。自上个世纪中期首次合成以来，其作为手性胺类药物及其中间体的关键手性源之一。尤其在学术上较为广泛，它是一种作为手性辅基的重要化学品，在手性合成和手性药物合成中具有重要的意义。如今，大部分药物或药物中间体中具有胺基团，在许多报道中，手性光学纯对甲苯亚磺酰胺是不对称合成中非对映体的一个灵活的来源。(R)-对甲苯亚磺酰胺和(S)-对甲苯亚磺酰胺文献均有报道，其中合成路线如下：路线一：其反应方程式如下：用外消旋的对甲苯亚磺酰胺合成N-对甲苯亚磺酰基酰胺，再用α-胰凝乳蛋白酶进行拆分处理24小时，混合物得到(R)-对甲苯亚磺酰胺，再通过HCl处理得到(S)-N-对甲苯亚磺酰基酰胺。在上述方法中，用外消旋的对甲苯亚磺酰胺合成N-对甲苯亚磺酰基酰胺，再用α-胰凝乳蛋白酶进行拆分处理24小时。此方法拆分时间较长且不易纯化，α-胰凝乳蛋白酶价格较高，不利于放大生产，经济效益不佳。针对(S)-对甲苯亚磺酰胺文献报道，其合成工艺路线如下：以对甲苯亚磺酸钠为原料与氯化亚砜生成对甲苯亚磺酰氯，对后该中间体与L-薄荷醇反应生成相应手性酯，最后通过LiHMDS氨解得到(S)-对甲苯亚磺酰胺，其反应方程式如下：在上述方法中，所用LiHMDS价格较高，所用溶剂比例较大，且只针对(S)-对甲苯亚磺酰胺有效，不利于大规模生产。
技术实现思路
针对现有技术的上述不足，本专利技术提供一种操作简便稳定、收率高、环境友好、生产成本低，适合工业化规模生产手性光学对甲苯亚磺酰胺的制备方法。本专利技术提供一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法。其反应方程式如下：本专利技术的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:第一步对甲苯亚磺酰氯的合成。将对甲苯磺酸钠加入有机溶剂中，0℃下滴加酰氯化试剂反应完全后得到对甲苯亚磺酰氯。其中反应温度选自0℃至70℃。第二步对甲苯亚磺酰肼的合成。将对甲苯亚磺酰氯0℃下加入水合肼中反应得到甲苯亚磺酰肼，其中反应温度选自0℃至30℃。第三步对甲苯亚磺酰肼进行成盐拆分解离。将对甲苯亚磺酰肼加入有机溶剂中，30℃滴加酒石酸类拆分剂的溶液中，滴加结束回流3小时，缓慢降温，得到手性的对甲苯亚磺酰肼络合盐。其中反应温度选自0℃至66℃。再解离得到手性光学纯对甲苯亚磺酰肼。第四步手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的合成。将手性光学纯的对甲苯亚磺酰肼加入醋酸和二氯甲烷中，40-45℃分批加入锌粉进行反应，随后得到手性光学纯的对甲苯亚磺酰胺，其中反应温度选自20℃至45℃。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应所述酰氯化试剂选自草酰氯和氯化亚砜。对甲苯亚磺酸钠与草酰氯和氯化亚砜的摩尔比例为：1:1.1-1.25:1.5-1.8。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应所述的有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和苯。对甲苯亚磺酸钠与甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和苯的质量比例为1:5-7:6-8:7-10:6-8。进一步地，在上述技术方案中，第四步反应所述的衍生物系列拆分剂选自酒石酸、DBTA和DTTA。拆分时采用1当量或0.5当量拆分剂分别进行拆分。其中，DBTA为二苯甲酰酒石酸(Dibenzoyl-L-tartaricacid)简称；DTTA为二对甲基苯甲酰酒石酸(Di-p-toluoyl-tartaricacid)简称；这两种拆分剂均包括其水合物形式。进一步地，在上述技术方案中，第三步得到的产品EE>98％。进一步地，在上述技术方案中，第四步得到的产品采用醋酸丁酯重结晶得到纯度>99％及EE>99％以上纯品。专利技术有益效果：与以往的合成方法相比，本专利技术具有如下有益效果：1)本专利技术合成路线简单，原料易得避免使用LiMSDS这种易燃原料或生物酶这种昂贵原料，大大方便了工业化放大生产并节约成本。2)本专利技术得到对甲苯亚磺酰肼，不仅提高了碱性，还提高收率。其产品宜纯化，反应条件温和。3)本专利技术通过拆分这样改进，避免深冷反应，操作简单，原子利用率高。溶剂及拆分剂均可回收套用，并且很大程度提高了产品的收率，更能适合工业化放大。具体实施方式下面通过具体实例对本专利技术进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本专利技术权利要求所限定的范围。本专利技术以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。本专利技术以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。本专利技术以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。实施例1第一步：对甲苯亚磺酰氯的合成。(1)在干燥洁净的500mL四口瓶内用加料漏斗投入267g甲苯、53.4g对甲苯亚磺酸钠和0.1gN,N-二甲基甲酰胺，室温滴加57.5g氯化亚砜，在55-65℃反应4个小时，取样GC或衍生后HPLC检测，原料小于0.3％，减压浓缩，用甲苯150g替换一次，再加入50g甲苯稀释待用。外标收率94％。(2)在干燥洁净的500mL四口瓶用加料漏斗投入267g苯、53.4g对甲苯亚磺酸钠和0.1gN,N-二甲基甲酰胺，室温滴加57.5g氯化亚砜，在55-65℃反应4个小时，取样GC或衍生后HPLC检测，原料小于0.3％，减压浓缩，用苯150g替换一次，再加入50g苯稀释待用。外标收率93％。(3)在干燥洁净的500mL四口瓶用加料漏斗投入260g甲基叔丁基醚、44.5g对甲苯亚磺酸钠和0.04g吡啶，0℃下滴加16.5g草酰氯，在35-40℃反应2个小时后，再在0℃滴加剩余20g草酰氯，在35-40℃反应2个小时后，取样GC或衍生后HPLC检测，原料小于0.3％，减压浓缩，用甲苯150g替换一次，再加入45g甲苯稀释待用。外标收率89％。(4)在干燥洁净的500mL四口瓶用加料漏斗投入330g二氯甲烷、44.5g对甲苯亚磺酸钠和0.04g吡啶，0℃下滴加16.5g草酰氯，在35-40℃反应2个小时后，再在0℃滴加剩余20g草酰氯，在35-40℃反应2个小时后，取样GC或衍生后HPLC检测，原料小于0.3％，减压浓缩，用甲苯150g替换一次，再加入45g甲苯稀释待用。外标收率91％。第二步：对甲苯亚磺酰肼的合成。(1)在洁净的500mL四口瓶用加料漏斗投入50g80％水合肼和85g水，滴加第一步(3/4)中45g甲苯稀释的对甲苯亚磺酰氯溶液，并控制温度在-5℃至15℃滴加，滴加结束后，20-25℃反应2小时，取样TLC检测，静置，分区上层甲苯，下层水相离心，得到37g对甲苯亚磺酰肼，收率89％。对甲苯亚磺酰肼宜潮解，需低温保存。(2)在洁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺对甲苯亚磺酰胺的制备方法，其特征在于，包括：1)在有机溶剂中先用酰氯化试剂与对甲苯亚磺酸钠进行酰氯化得到对甲苯亚磺酰氯；2)滴入水合肼中，得到对甲苯亚磺酰肼；3)采用酒石酸拆分剂进行成盐拆分解离；4)通过锌/醋酸还原得到手性光学纯的对甲苯亚磺酰胺。

【技术特征摘要】
1.一种手性光学纯对甲苯亚磺酰胺对甲苯亚磺酰胺的制备方法，其特征在于，包括：1)在有机溶剂中先用酰氯化试剂与对甲苯亚磺酸钠进行酰氯化得到对甲苯亚磺酰氯；2)滴入水合肼中，得到对甲苯亚磺酰肼；3)采用酒石酸拆分剂进行成盐拆分解离；4)通过锌/醋酸还原得到手性光学纯的对甲苯亚磺酰胺。2.根据权利要求1中手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法，其特征在于：所述酰氯化试剂为草酰氯和氯化亚砜。3.根据权利要求1中手性光学纯对甲苯亚磺酰胺的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和苯。4.根据权利要求2中手性光学纯对甲苯亚磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：高峰，曾赛兰，
申请(专利权)人：上海晋鲁医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31