一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法技术

本发明专利技术公开了一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，所述的方法为：以2‑二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和3‑氯‑2‑甲基丙烯为原料，合成2‑氨基‑4‑甲基戊酸乙酯，以水杨醛及羰基化合物为催化剂，以手性的酒石酸或樟脑磺酸为手性源进行动态动力学拆分而合成奥丹卡替关键中间体(S)(或(R))‑4‑甲基‑4‑烯‑2‑戊氨酸乙酯。本发明专利技术采用便宜易得的醛及羰基化合物作为催化剂，樟脑磺酸等为手性源，试剂及催化剂便宜易得，使得关键中间体的制备成本大幅降低，经济性好；本发明专利技术的合成方法，操作简单，反应条件温和，显现出良好的反应特性，反应选择性好，产率高，产物易于纯化，对环境的污染也很小。

A dynamic kinetic resolution method for the synthesis of key intermediates of new drug for osteoporosis

The invention discloses a dynamic kinetic resolution synthesis method for the key intermediate of the new osteoporotic drug Odankati. The method comprises the following steps: synthesizing 2_amino_4_methylvalerate from 2_diphenylmethylketimino ethyl acetate and 3_chloro_2_methylpropylene, using salicylaldehyde and carbonyl compounds as catalysts. The key intermediate (S) (or (R)) 4_methyl_4_ene 2_pentanoic acid ethyl ester was synthesized by kinetic resolution of chiral tartaric acid or camphor sulfonic acid. The preparation method of the invention adopts cheap and easy-to-obtain aldehydes and carbonyl compounds as catalysts, camphor sulfonic acid and other chiral sources, and the reagents and catalysts are cheap and easy-to-obtain, which greatly reduces the preparation cost of key intermediates and has good economy; the synthesis method of the invention has simple operation, mild reaction conditions, and shows good reaction characteristics, and vice versa. Good selectivity, high yield, easy purification of products, and little environmental pollution.

【技术实现步骤摘要】
一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法(一)
本专利技术涉及一种治疗骨质疏松的新药奥丹卡替关键中间体的动态动力学拆分合成方法。(二)
技术介绍
骨质疏松症是一种低骨量、骨组织微结构破坏为特征导致骨骼脆性增加和易骨折的全身性疾病，它的特点是发病率高。峰值骨量(人的一生中能够达到的最大骨强度和骨密度)通常是在20～25岁达到。随着年龄的增长，骨组织生成速度渐渐慢于丢失速度，从而导致骨组织丢失增加，患者的骨折风险也随之增加。仅在美国，40岁以上的人群中，每2个女性中就有1个、每4个男性中就有1个会发生骨质疏松相关的骨折。据估计，全世界大约有2亿人患有骨质疏松(仅我国骨质疏松患者就有8400万)。随着社会老龄化人口的增加，骨质疏松所导致骨折的发生率不仅明显增加，还导致医疗费用及社会经济问题的增加(我国每年至少消耗150亿元)。治疗骨质疏松性及骨质疏松所导致的骨折的医疗费用已超过其他慢性疾病的费用，如脑梗死、心肌梗死，乳腺癌及慢性阻塞性肺疾病。因此，对骨质疏松的研究日益引起广泛的关注。目前治疗骨质疏松症的药物种类繁多，药物有效性近年来显著提高。但是，有关骨质疏松症的药物治疗仍存在以下几个问题：①骨质疏松症发病机制仍然存在各种猜测，其具体机制仍待研究；②各种药物治疗骨质疏松症的作用靶点各有差异，其有效性与安全性仍需大量随机对照试验加以证实；③研究骨质疏松症的生物学特征，明确部分患者耐药的机制，将为临床治疗骨质疏松症的药物选择提供理论依据；④激素类药物在治疗骨质疏松症取得了良好的疗效，也为骨质疏松症治疗开辟了新的思路。因此，对骨质疏松类疾病的药物开发一直是世界上很多跨国制药公司的重要方向之一，这其中就包括默克(Merck)公司目前正在开发且即将完成的重磅药物odanacatib如下所示。目前，默克公司主要通过如下所示路线经过近20步合成奥丹卡替(odanacatib)，尤其是关键中间体(S)-4-氟亮氨酸乙酯I的合成，经历了近10步合成反应得来。合成路线冗长，成本高昂且使用了诸多有毒有害化学试剂及溶剂，给环境带来较大的负面影响。相关课题组对奥丹卡替关键中间体(S)-4-氟亮氨酸乙酯I的合成进行了改进研究。他们从L-天冬氨酸衍生物出发，经过七步化学转化得到最终产物I。与默克公司所报道方法相比，虽然其合成步骤有所减少，但其成本并未得到大幅度降低，仍需要进行改进，具体路线如下所示。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有合成技术方面的缺点，提供一种治疗骨质疏松的新药奥丹卡替关键中间体的动态动力学拆分合成方法。为达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，其特征在于：所述的合成方法按照如下步骤进行：(1)将式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯溶于有机溶剂A中，在碱性物质A的作用下，在0～40℃下反应完全，得到反应混合物A，经后处理得到式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯；所述式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯的物质的量之比为1:1～1.5；(2)将式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯溶于有机溶剂B中，在酸的作用下，得到反应混合液B，经后处理得到式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯；所述的式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯与酸的物质的量之比为1：1～2；(3)将式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯和手性源试剂溶解于有机溶剂C中，在催化剂的作用下，在-20～50℃下反应12～72h，反应结束后，得反应混合物C，过滤得到滤渣，洗涤后减压干燥得到式7所示的化合物；所述的手性源试剂为L-(+)-酒石酸、D(-)-酒石酸、D(+)-10-樟脑磺酸或L(-)-10-樟脑磺酸的一种；所述的催化剂为式5所示的醛或式6所示的羰基化合物；所述式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯与手性源试剂及催化剂的物质的量之比为1：0.5-2：0.05-0.2；(4)将步骤(3)所得式7所示的化合物在有机溶剂D中重结晶得到光学纯度的产物溶于水中，调节pH值至8～14，得反应混合物D，经后处理得到光学纯度的式8所示的(S)(或(R))-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯；式5中，R1、R2、R3或R4各自独立为氢、卤原子、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、-COA1或-COOA1，所述的A1为碳原子数为1～6的烷基；式6中，M1、M2、M3、M4、M5或M6各自独立为氢、卤原子、羟基、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、-COA2或-COOA2，所述的A2为碳原子数为1～6的烷基。式7中，X为或进一步，步骤(1)中，步骤(1)中，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、异丙醚、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、二丙醚或叔丁基甲醚；所述的有机溶剂A的加入量以所述的式1化合物的物质的量计为1～5mL/mmol。进一步，步骤(1)中，所述的碱性物质A为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠，优选为叔丁醇钠。进一步，步骤(1)中，所述反应混合液A的后处理方法为：反应结束后，将反应混合物A倒入冰水，零度下搅拌1h，得到的产物过滤，得滤饼用水洗涤，真空下干燥得式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯。进一步，步骤(2)中，所述的酸为盐酸、硫酸、对甲基苯磺酸或甲基磺酸，优选为盐酸。进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂B为：乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲醚、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、甲基四氢呋喃、二丙醚。再进一步，步骤(2)中，所述的有机溶剂B的加入量以所述式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基-4-烯戊酸乙酯的物质的量来计为1-5ml/mmol。更进一步，步骤(2)中，所述的反应混合液B的后处理方法为：反应结束后，将所得反应混合液B分离出水相，并用质量浓度为30％的氨水调节pH值到10，乙醚萃取、干燥、减压下旋干得式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯。进一步，步骤(3)中，式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯与催化剂的物质的量之比优选为1：0.1～0.2，最优选为1：0.2。进一步，步骤(3)中，式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯和手性源试剂的物质的量之比优选为1:1～1.2，最优选为1:1。进一步，步骤(3)中，所述手性源试剂优选为D-(+)-10-樟脑磺酸。进一步，步骤(3)中，所述的有机溶剂C可以为下列之一：二氯甲烷、氯仿、异丙醚、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙醚、二丙醚或叔丁基甲醚，优选为叔丁基甲醚。再进一步，步骤(3)中，所述有机溶剂C的体积用量以式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯的物质的量计可以为2.5～10mL/mmol，优选为5mL/mmol。再进一步，步骤(3)中，优选反应温度为25℃，反应时间为48h。进一步，步骤(4)中，所述的有机溶剂D为以下溶剂中的二氯甲烷、氯仿、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，其特征在于：所述的合成方法按照如下步骤进行：(1)将式1所示的2‑二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3‑氯‑2‑甲基丙烯溶于有机溶剂A中，在碱性物质A的作用下，在0～40℃下反应完全，得到反应混合物A，经后处理得到式3所示的2‑二苯基甲酮亚胺基‑4‑甲基戊酸乙酯；所述式1所示的2‑二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3‑氯‑2‑甲基丙烯的物质的量之比为1:1～1.5；(2)将式3所示的2‑二苯基甲酮亚胺基‑4‑甲基戊酸乙酯溶于有机溶剂B中，在酸的作用下，得到反应混合液B，经后处理得到式4所示的2‑氨基‑4‑甲基戊酸乙酯；所述的式3所示的2‑二苯基甲酮亚胺基‑4‑甲基戊酸乙酯与酸的物质的量之比为1：1～2；(3)将式4所示的2‑氨基‑4‑甲基戊酸乙酯和手性源试剂溶解于有机溶剂C中，在催化剂的作用下，在‑20～50℃下反应12～72h，反应结束后，得反应混合物C，过滤得到滤渣，洗涤后减压干燥得到式7所示的化合物；所述的手性源试剂为L‑(+)‑酒石酸、D(‑)‑酒石酸、D(+)‑10‑樟脑磺酸或L(‑)‑10‑樟脑磺酸的一种；所述的催化剂为式5所示的醛或式6所示的羰基化合物；所述式4所示的2‑氨基‑4‑甲基戊酸乙酯与手性源试剂及催化剂的物质的量之比为1：0.5‑2：0.05‑0.2；(4)将步骤(3)所得式7所示的化合物在有机溶剂D中重结晶得到光学纯度的产物溶于水中，调节pH值至8～14，得反应混合物D，萃取后，收集有机相后干燥，减压浓缩得到光学纯度的式8所示的(S)(或(R))‑4‑甲基‑4‑烯‑2‑戊氨酸乙酯；...

【技术特征摘要】
1.一种骨质疏松新药奥丹卡替关键中间体动态动力学拆分合成方法，其特征在于：所述的合成方法按照如下步骤进行：(1)将式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯溶于有机溶剂A中，在碱性物质A的作用下，在0～40℃下反应完全，得到反应混合物A，经后处理得到式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯；所述式1所示的2-二苯基甲酮亚胺基乙酸乙酯和式2所示的3-氯-2-甲基丙烯的物质的量之比为1:1～1.5；(2)将式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯溶于有机溶剂B中，在酸的作用下，得到反应混合液B，经后处理得到式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯；所述的式3所示的2-二苯基甲酮亚胺基-4-甲基戊酸乙酯与酸的物质的量之比为1：1～2；(3)将式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯和手性源试剂溶解于有机溶剂C中，在催化剂的作用下，在-20～50℃下反应12～72h，反应结束后，得反应混合物C，过滤得到滤渣，洗涤后减压干燥得到式7所示的化合物；所述的手性源试剂为L-(+)-酒石酸、D(-)-酒石酸、D(+)-10-樟脑磺酸或L(-)-10-樟脑磺酸的一种；所述的催化剂为式5所示的醛或式6所示的羰基化合物；所述式4所示的2-氨基-4-甲基戊酸乙酯与手性源试剂及催化剂的物质的量之比为1：0.5-2：0.05-0.2；(4)将步骤(3)所得式7所示的化合物在有机溶剂D中重结晶得到光学纯度的产物溶于水中，调节pH值至8～14，得反应混合物D，萃取后，收集有机相后干燥，减压浓缩得到光学纯度的式8所示的(S)(或(R))-4-甲基-4-烯-2-戊氨酸乙酯；式5中，R1、R2、R3或R4各自独立为氢、卤原子、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、-COA1或-COOA1，所述的A1为碳原子数为1～6的烷基；式6中，M1、M2、M3、M4、M5或M6各自独立为氢、卤原子、羟基、硝基、三卤代甲基、腈基、甲酰基、-COA2或-COOA2，所述的A2为碳原子数为1～6的烷基。式7中，X为2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的碱性物质A为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的有机溶剂A为二氯甲烷、氯仿、异丙醚、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亚砜、N...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾晓飞，钟国富，丁丽媛，
申请(专利权)人：杭州师范大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33