一种盐酸安非他酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸安非他酮的制备方法，以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水‑卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体；然后将制备得到的溴代物与叔丁胺反应制备安非他酮，制备安非他酮的反应完成后，直接加入水，反应液分层后，将分层后的有机层经过清洗蒸馏处理得到安非他酮后，经过氯化氢异丙醇酸化得到盐酸安非他酮；并且将制备安非他酮过程中，反应液分层后得到的水层用氢氧化钠调碱，蒸馏回收叔丁胺后，含溴离子的水层浓缩处理后，用硫酸调整pH值到中性，所得的含溴化钠的水溶液用于再次进行溴代反应，循环使用。本发明专利技术实现了溴的绿色循环使用，而且减少了生产成本。

Preparation of bupropion hydrochloride

The invention discloses a preparation method of bupropion hydrochloride, which takes m-chlorophenylacetone as raw material and brominates with sodium bromide, sulfuric acid and hydrogen peroxide in the solvent of water halogenated hydrocarbon to prepare bromide intermediate, then reacts the prepared bromide with tert-butylamine to prepare bupropion and to prepare bupropion. After the reaction is finished, water is added directly, and the stratified organic layer is treated by washing and distillation to obtain bupropanone hydrochloride, then bupropanone hydrochloride is acidified by hydroisopropanol chloride. After butylamine is concentrated in the water layer containing bromide ion, the pH value is adjusted to neutral by sulfuric acid. The obtained aqueous solution containing sodium bromide is used for bromination reaction again and recycled. The invention realizes the green circulation of bromine and reduces the production cost.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸安非他酮的制备方法
本专利技术属于化学品制备
，尤其涉及一种盐酸安非他酮的制备方法。
技术介绍
盐酸安非他酮是在临床上广泛使用的一种安全有效的抗抑郁药物，近年来的研究又发现它具有非常好的戒烟效果，能大幅度提高主动戒烟的成功率，因此被美国批准为唯一的处方戒烟药物。自1996年在美国上市以来，盐酸安非他酮的销售量不断提高，位居全球最畅销的50个处方药之一。从国内外各种文献报道的情况来看，制备盐酸安非他酮的主要技术是使用间氯苯丙酮为原料，经过溴代，与叔丁胺胺化后，经盐酸酸化制备盐酸安非他酮。然而现有技术的安非他酮制备方法都是用溴素作为溴代试剂，溴素是一个强腐蚀性、高毒性的化学物质，是重点监管的毒害化学品。因此，工业上使用溴素，在购买和使用中受到诸多制约。也有一些文献报道使用其他的溴化试剂，如溴代吡咯烷酮代替溴素，其他溴代试剂溴代丁二酰亚胺(NBS)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰胺等也能起到同样的效果，但这类物质发生溴代后，其他有机副产物不进入目标分子结构，最后全部成了废弃物，造成污染，原子经济性较差。中国专利公开号为CN105968023A的专利申请对以上技术方案做了改进，公布了一种盐酸安非他酮的新方法，以间氯苯丙酮为原料，在氢溴酸-双氧水体系中进行溴化，合成溴代物，随后经叔丁胺取代、HCl-乙醇酸化，得到盐酸安非他酮。CN105968023A的改进，在反应中即时生成溴，虽然革除了溴化反应中溴的使用，但是其中用到的氢溴酸也是一个易挥发酸，更重要的是，这种方案没有考虑到在下一步的胺化反应中溴又被脱下，成为含溴离子的废水，这种含溴离子的废水对于水处理系统中的微生物是致命的，因此，该技术也没有完全解决溴污染的根本问题。由于存在上述的溴代反应的问题，盐酸安非他酮的制备一直处在安全环保的高风险之下，这些因素限制了这条制备路线的工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸安非他酮的制备方法，具有操作简单、工艺安全环保、成本低廉的特点，并适合于工业化生产，解决了溴化反应中溴的循环使用问题。为了实现上述专利技术目的，本专利技术技术方案如下：本专利技术一种盐酸安非他酮的制备方法，包括：以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体；将制备得到的溴代物与叔丁胺反应制备安非他酮，制备安非他酮的反应完成后，直接加入水，反应液分层后，将分层后的有机层经过清洗蒸馏处理得到安非他酮后，经过氯化氢异丙醇酸化得到盐酸安非他酮；将制备安非他酮过程中，反应液分层后得到的水层用氢氧化钠调碱，蒸馏回收叔丁胺后，含溴离子的水层浓缩处理后，用硫酸调整pH值到中性，所得的含溴化钠的水溶液用于再次进行溴代反应，循环使用。进一步地，所述以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体，其中溴化钠的用量为间氯苯丙酮摩尔量的1-1.5倍，优选为1.1倍。进一步地，所述以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体，其中硫酸用量为间氯苯丙酮摩尔量的0.5-1倍，优选为0.8倍。进一步地，所述以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体，其中双氧水为30％双氧水，30％双氧水用量为间氯苯丙酮摩尔量的1-2倍，优选为1.5倍。进一步地，所述以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体，其中水-卤代烃溶剂为可以为二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种，优选为二氯甲烷，水和二氯甲烷的体积比为0.2：1～0.5：1。进一步地，所述以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体，其中水-卤代烃溶剂为可以为二氯甲烷、乙腈、丙酮中的一种，优选为二氯甲烷，二氯甲烷与间氯苯丙酮质量之比为3：1～5：1。进一步地，所述将制备得到的溴代物与叔丁胺反应制备安非他酮，其中叔丁胺的用量为间氯苯丙酮摩尔量的2-4倍，优选为2.2倍。本专利技术在制备安非他酮的反应完成后，直接加入水，将生成的副产物叔丁胺溴化氢盐溶解进入水层，与产物分离开。并且再将制备安非他酮过程中，反应液分层后得到的水层用氢氧化钠调碱，蒸馏回收叔丁胺后，含溴离子的水层浓缩处理后，用硫酸调整pH值到中性，所得的含溴化钠的水溶液可套用到以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体的反应中。本专利技术提出的一种盐酸安非他酮的制备方法，使用溴化钠、硫酸、双氧水体系作为制备安非他酮的溴化试剂，产物制备完成后，含溴废水经过处理得到含溴化钠的水溶液，再套用到安非他酮的溴代反应过程中，本制备方案不但革除了现有技术中溴素的使用，而且去除了含溴废水的外排。在制备安非他酮的过程中，除了少量补充操作中的溴化钠损耗，无需添加新的溴原料，不但实现了溴的绿色循环使用，而且减少了生产成本。附图说明图1为本专利技术一种盐酸安非他酮的制备方法流程图。具体实施方式为了更好地理解本专利技术被融，下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的说明，以下实施例不构成对本专利技术的限定。如图1所示，本专利技术一种盐酸安非他酮的制备方法，包括如下步骤：步骤S1、以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体；步骤S2、将制备得到的溴代物与叔丁胺反应制备安非他酮，制备安非他酮的反应完成后，直接加入水，反应液分层后，将分层后的有机层经过清洗蒸馏处理得到安非他酮后，经过氯化氢异丙醇酸化得到盐酸安非他酮；步骤S3、将制备安非他酮过程中，反应液分层后得到的水层用氢氧化钠调碱，蒸馏回收叔丁胺后，含溴离子的水层浓缩处理后，用硫酸调整pH值到中性，所得的含溴化钠的水溶液进入步骤S1进行溴代反应，循环使用。本专利技术化学式如下：其中，步骤S1制备得到的溴代物中间体如式Ⅱ所示，步骤S2制备的安非他酮如式Ⅲ所示，制备的盐酸安非他酮如式Ⅰ所示。以下通过具体实施例来进一步阐述制备过程：实施例1：常温下，向反应瓶内加入水30mL，浓硫酸15g(0.15mol)，温度降至常温，加入溴化钠20.6g(0.2mol)，搅拌20分钟。加入100mL二氯甲烷，间氯苯丙酮30g(0.18mol)，搅拌至固体完全溶解，升温至40℃，慢慢滴加28g30％的双氧水(0.25mol)，滴毕，在40℃搅拌反应2小时。反应结束后，冷却至常温，静置分层，弃去水层，有机层用100mL水洗涤两次，收集下层有机层得到溴代间氯苯丙酮的二氯甲烷溶液，直接进入下步反应。室温下，有机层中加入叔丁胺29g(0.4mol)，反应液升温至回流温度，反应20小时。反应毕降至室温，加入100mL水洗涤，分出水层备用。有机层再用100mL水洗涤两次后，减压蒸馏得到安非他酮，加入80mL异丙醇搅拌溶清，室温下滴加氯化氢异丙醇溶液至PH＝2，冷却至0-5℃，搅拌1小时后过滤，70℃真空烘干5小时，得盐酸安非他酮42.3g，收率85％。HPLC纯度99.5％。胺化反应分出的水层加入氢氧化钠，将溶液pH值调至10-11，蒸馏回收叔丁胺。剩余溶液浓缩至30mL，冷却，用硫酸将pH值调至6-7。所得的含溴化钠的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，所述盐酸安非他酮的制备方法，包括：以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水‑卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体；将制备得到的溴代物与叔丁胺反应制备安非他酮，制备安非他酮的反应完成后，直接加入水，反应液分层后，将分层后的有机层经过清洗蒸馏处理得到安非他酮后，经过氯化氢异丙醇酸化得到盐酸安非他酮；将制备安非他酮过程中，反应液分层后得到的水层用氢氧化钠调碱，蒸馏回收叔丁胺后，含溴离子的水层浓缩处理后，用硫酸调整pH值到中性，所得的含溴化钠的水溶液用于再次进行溴代反应，循环使用。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，所述盐酸安非他酮的制备方法，包括：以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体；将制备得到的溴代物与叔丁胺反应制备安非他酮，制备安非他酮的反应完成后，直接加入水，反应液分层后，将分层后的有机层经过清洗蒸馏处理得到安非他酮后，经过氯化氢异丙醇酸化得到盐酸安非他酮；将制备安非他酮过程中，反应液分层后得到的水层用氢氧化钠调碱，蒸馏回收叔丁胺后，含溴离子的水层浓缩处理后，用硫酸调整pH值到中性，所得的含溴化钠的水溶液用于再次进行溴代反应，循环使用。2.如权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，所述以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间体，其中溴化钠的用量为间氯苯丙酮摩尔量的1-1.5倍。3.如权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于，所述以间氯苯丙酮为原料，与溴化钠、硫酸、双氧水在水-卤代烃的溶剂中发生溴化反应制备得到溴代物中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玮，邓莉平，周瑾，童小兵，沈剑锋，陶伟锋，
申请(专利权)人：绍兴文理学院元培学院，浙江苏泊尔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33