一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种1,4,6,7‑四氢吡喃[4,3‑C]吡唑‑3‑羧酸的合成方法。该方法为：以草酸二乙酯和四氢吡喃酮为原料，得到2‑氧代‑2‑(4‑氧代四氢‑2H‑吡喃‑3‑基)乙酸乙酯(2)；再与水合肼关环生成1,4,6,7‑四氢吡喃o[4,3‑c]吡唑‑3‑羧酸乙酯(3)；最后水解反应得到目标产物1,4,6,7‑四氢吡喃[4,3‑C]吡唑‑3‑羧酸(4)。本发明专利技术解决了现有技术中原料贵和收率低的问题。该路线反应条件温和，纯化简单，以较高的收率和高纯度制得终产物，适合工艺放大。

A synthetic method of 1,4,6,7- four pyrazole -3- carboxylic acid [4,3-C] pyrazole

The invention discloses a method for the synthesis of 1,4,6,7 - four hydrogen pyran [4,3 pyrazole 3 - carboxylic acid, C]. The method is as follows: 2-oxo-2-oxo-2-oxo-2-oxo-4-oxo-tetrahydrotetrahydrotetrahydro-2-h-pyran-3-alkyl ethacetate (2) was synthesized from diethyl oxalate and tetrahydropyranone as raw materials; 1,4,6,7-tetrahydropyran o [4,3-c] pyrazopyrazol-3-3-carboxyethethyl carboxylate (3) was synthesized from diediethyl oxalate and tetrahydropyrane acetacetone hydrate (2); 1,4,4,6,6,7,7,7,7-tetrahydropyran o [4,3-c] pyrazol [4,3-c] [4,3 Pyrazole 3 C] carboxylic acid (4). The invention solves the problem of low cost and high yield of raw materials in the prior art. The reaction conditions were mild, the purification was simple, and the final product was prepared with high yield and purity, which was suitable for process enlargement.

【技术实现步骤摘要】
一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法
本专利技术涉及有机化工中间体合成
，具体涉及一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法。
技术介绍
1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸是一种3，4，5-取代吡唑类化合物，是一类极其重要的药物中间体，应用前景广阔。该中间体及其衍生物被用作构建众多医药药物活性分子。如制备多种NIK抑制剂，CFTR抑制剂，RBP4拮抗剂或者蛋白激酶抑制剂等。目前合成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸主要有两种方法：1.以重氮乙酸乙酯为原料制备此方法是以四氢-2H-吡喃-3-酮和重氮乙酸乙酯为原料，在四氢吡咯催化下，生成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸。第一步反应的收率在50-80％。但是重氮乙酸乙酯是易爆品，反应过程中易冲料，较危险。作者在实验室采用该方法过程中，投料10克规模，可得到文献中的收率，但是当放大至50克规模，发生冲料且物料完全变坏，说明该方法的重现性差且放大时存在很大的安全隐患。同时原料四氢-2H-吡喃-3-酮价格比较贵，不利于工业化制备1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸。另一种方法的合成路线是：此方法是3-溴四氢-4H-吡喃-4-酮为原料，经过三步得到低收率的1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸乙酯。该方法步骤3中和重氮乙酸乙酯关环时，产生了异构体，导致收率低，不利于工业化生产。2.以水合肼为原料发生环缩合反应制备此方法是以四氢吡喃酮和草酰氯单乙酯为原料，制备得到中间体2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯，然后和水合肼反应，制备得到1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸乙酯。但是，第一步收率只有19％，且草酰氯单乙酯易变质，不易保存。因此，现有技术中合成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的方法存在原料昂贵、反应条件苛刻、收率低的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，解决现有技术中反应收率低、原料贵、反应条件苛刻、不宜放大的技术缺陷。本专利技术为实现上述目的所采用的技术方案如下：一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，所述合成路线如下：所述合成方法的具体步骤包括：步骤1.在四氢呋喃溶剂中，四氢吡喃酮(1)和草酸二乙酯在双三甲基硅基胺基锂作用下，于-70～-80℃反应生成2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)；步骤2.将前述得到的化合物(2)溶于冰醋酸中，和水合肼反应得到1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)。步骤3.前述得到的化合物(3)溶于乙醇中，将氢氧化锂的水溶液缓慢滴入。于40-60℃下水解生成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸(4)。优选地，所述步骤1的具体过程为：(a)在氩气保护下，于反应瓶中加入四氢呋喃和双三甲基硅基胺基锂；降温至-70～-80℃，然后缓慢滴加四氢吡喃酮(1)和草酸二乙酯的四氢呋喃的混合溶液；滴毕，保温在-70～-80℃，搅拌反应，直至TLC检测反应完全；(b)升温至-5～10℃，缓慢滴加水，再用浓盐酸调节pH值；用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤；收集有机层，减压浓缩，得到红棕色液体粗品2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)。优选地，步骤(a)的四氢吡喃酮与双三甲基硅基胺基锂的摩尔比是1:0.5～1:1.2；四氢吡喃酮与草酸二乙酯的摩尔比是1:0.5～1:1.2。优选地，步骤(a)的反应时间是30min-2h。优选地，步骤(b)所述的用浓盐酸调节pH值范围是pH＝2～3。优选地，所述步骤2具体过程为：将2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)粗品加入到冰醋酸中；控温在20-30℃，缓慢滴加水合肼；滴毕，在此温度下，搅拌过夜反应；TLC检测反应完全后，加入水和乙酸乙酯；再用固体碳酸钠调节pH值；调完后，搅拌30min,分层，水层用乙酸乙酯萃取；合并所有有机层，再用饱和食盐水洗涤；减压浓缩至基本无液体流出，加入石油醚打浆；过滤，得到白色粗品固体1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)。优选地，所述固体碳酸钠调节pH值的范围至8～9。优选地，所述步骤3具体过程为：将粗品1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)溶于乙醇中；控温10-20℃，缓慢滴加氢氧化锂的水溶液；滴毕，升温至40-60℃，反应2-3h，TLC检测反应完全；将反应液浓缩后，然后在10-20℃下，用稀盐酸调节pH至1～2，有白色固体析出；搅拌30min,过滤，用水洗涤，烘干，得到白色粉末。以上合成方法中，三步总收率为65％。中间体2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)和中间体1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3)都只是经过简单的后处理，然后直接投下一步。终产物1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸(4)经过石油醚打浆，即可得到纯品，纯度达到99％。本专利技术还提供了合成1,4,6,7-四氢吡喃o[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯的方法，合成路线如下：具体步骤包括：步骤1，在四氢呋喃溶剂中，化合物1和草酸二乙酯在双三甲基硅基胺基锂作用下，于-70～-80℃反应生成化合物2；步骤2，将前述得到的化合物2溶于冰醋酸中，和水合肼反应得到化合物3。其中，步骤1和步骤2的具体反应条件如上所述。与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：1.专利技术人尝试过采用重氮乙酸乙酯作为原料，通过改进催化剂和反应条件来制备目标产物；结果发现该反应在室温下大量放热，产生黑色烟雾并冲料，反应条件较为苛刻。然后又改用四氢吡喃酮作为原料，对其反应条件摸索，后发现采用草酸二乙酯与四氢吡喃酮进行反应，并采用双三甲基硅基胺基锂作为催化剂，能够实现在温和的反应条件下已较高的收率得到目标产物。2.本专利技术以草酸二乙酯和四氢吡喃酮为原料，得到2-氧代-2-(4-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)乙酸乙酯(2)；再经关环及水解反应得到目标产物1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸(4)。本专利技术解决了现有技术中原料贵和收率低的问题。该路线反应条件温和，操作简单，以较高的收率和高纯度制得终产物。3.本专利技术提供合成1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸(4)的路线，每步都不需要繁琐的柱层析，只是通过简单的后处理，显著地提高了收率，总收率达到65％，使得该合成路线适合工艺放大。具体实施方式以下通过具体实施例来说明本专利技术的技术方案。本专利技术中所用的原料和试剂均市售可得。实施例1在氩气保护下，于反应瓶中加入四氢呋喃(500mL)和双三甲基硅基胺基锂(5L,5mol,1.0eq.)。降温至-70～-80℃，然后缓慢滴加四氢吡喃酮(1)(500g,5mol,1.0eq.)和草酸二乙酯(876.8g,6.0mol,1.2eq.)的四氢呋喃的混合溶液(2L)。滴毕，保温在-70～-80℃，搅拌反应30min，TLC本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1,4,6,7‑四氢吡喃[4,3‑C]吡唑‑3‑羧酸的合成方法，其特征在于，合成线路如下，

【技术特征摘要】
1.一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于，合成线路如下，具体步骤包括：步骤1，在四氢呋喃溶剂中，化合物1和草酸二乙酯在双三甲基硅基胺基锂作用下，于-70～-80℃反应生成化合物2；步骤2，将前述得到的化合物2溶于冰醋酸中，和水合肼反应得到化合物3；步骤3，前述得到的化合物3溶于乙醇中，将氢氧化锂的水溶液缓慢滴入，于40-60℃下水解生成化合物4。2.如权利要求1所述的一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤1的具体过程为：(a)在氩气保护下，于反应瓶中加入四氢呋喃和双三甲基硅基胺基锂，降温至-70～-80℃，然后缓慢滴加化合物1和草酸二乙酯的四氢呋喃的混合溶液，滴毕，保温在-70～-80℃，搅拌反应，直至TLC检测反应完全；(b)升温至-5～10℃，缓慢滴加水，再用浓盐酸调节pH值，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，收集有机层，减压浓缩，得到红棕色液体粗品化合物2。3.如权利要求2所述的一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤(a)的化合物1与双三甲基硅基胺基锂的摩尔比是1:0.5～1:1.2，四氢吡喃酮与草酸二乙酯的摩尔比是1:0.5～1:1.2，反应时间是30-120min。4.如权利要求2所述的一种1,4,6,7-四氢吡喃[4,3-C]吡唑-3-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤(b)所述浓盐酸调节pH值的范围是pH＝2～3。5.如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：米涛冉，沈小进，张锐豪，
申请(专利权)人：上海毕得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31