多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法技术

本发明专利技术公开了一种多步合成2‑苄基‑1,5‑二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法，属于有机合成技术领域。采用邻硝基苄醇和炔丙基溴或丙炔醇成醚得到1‑硝基‑2‑(丙炔基氧基甲基)‑苯，接着采用铁粉/醋酸或NiCl2(dppp)/四羟基二硼/有机碱还原得到2‑(丙炔基氧基甲基)‑苯胺，随后与碘苯发生Sonogashira偶联得到2‑[(3‑苯基‑2‑炔氧基)甲基]‑苯胺，接着对氨基进行乙酰基保护后，经过溴化亚铜/碳酸铯关环，随后碱性条件下脱保护得到2‑苄基‑1,5‑二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓。

Multistep synthesis of 2- benzyl -1,5- two hydrogen benzo [e][1,4] azoxide

The invention discloses a multi-step synthesis method of 2_benzyl_1,5_dihydrobenzo [e] [1,4] oxazaproid, belonging to the technical field of organic synthesis. 1_nitro_2(propargyloxymethyl) (propargyloxymethyl) [(3 phenyl_28209 2_benzyl_1,5_dihydrobenzo [e] [1,4] oxazaprozole was obtained by deactivation of 2_benzyl_1,5_dihydrobenzo [e] [1,4] oxazaprozole under alkaline condition after acetyl protection of p-amino group and closure of cuprous bromide/cesium carbonate.

【技术实现步骤摘要】
多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种多步合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法。
技术介绍
含1,4-苯并恶嗪衍生物的有机化合物近年来在化学和医学研究中引起了广泛的关注，这可能是由于其药理作用的多样性，特别是含N/O杂环化合物，并且它的一些衍生物显示了广泛的生物活性如抗癌、抗结核、抗高血压、抗风湿、5-羟色胺-3(5-HT3)受体拮抗剂、神经保护性抗氧化剂等。因此，1,4-苯并恶嗪在药物发现过程中是一种高特效的骨架，用于开发潜在的抗结核药物。考虑到其药用价值，在过去的几十年中已经报道了3,4-二氢-1,4-苯并氧氮杂卓的几种合成策略及方法。然而，这些方法对分子多样性的产生有一定的局限性。尽管有许多报道关于2H-1,4-苯并氧氮杂卓的合成，但很少有立体选择性合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种操作简便稳定、收率较高、环境友好、路线相对合理的合成(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓及2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法。本专利技术提供的制备方法，从邻硝基苄醇出发，经过五步或六步完成。路线一、五步反应，其反应方程式如下：本专利技术的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:第一步：2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯(4)的合成方法一、将邻硝基苄醇3、炔丙基溴成醚反应得到2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯。其中所用试剂为氢化钠或甲基格氏试剂，选用的溶剂为四氢呋喃，其中反应温度选自-20℃至25℃。该方法中采用氢化钠方法，加入1-2当量，在常见反应溶剂THF、DMSO、DMF中，反应收率20-30％。采用甲基格氏试剂时，在-20℃至0℃反应，收率提高至65-70％。然而，采用邻硝基苄醇3、1-1.2当量碳酸钾和1-1.2当量炔丙基溴在丙酮中回流反应时，无产物生成。方法二、将邻硝基苄醇3、丙炔醇、三苯基磷和偶氮二甲酸酯无水无氧条件下成醚得到2-(丙炔基氧基甲基)硝基苯。选用的溶剂为二氯甲烷或甲苯，其中反应温度选自20℃至25℃。本方法反应条件较温和，分离收率在90％以上。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，邻硝基苯甲醇3与炔丙基溴摩尔比例为1:1.5-1.6；所述邻硝基苯甲醇3与炔丙醇摩尔比例为1:1.2-1.3。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，邻硝基苯甲醇3与炔丙基溴成醚用到1-2当量甲基格氏试剂。优选当量为加入原料3当量1.2-1.5倍。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，邻硝基苯甲醇、三苯基磷与偶氮二甲酸酯摩尔比选自1:1-2:1-2。同时三苯基磷与偶氮二甲酸酯两者为等摩尔比。进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，偶氮二甲酸酯选自偶氮二甲酸乙酯(简称DEAD)或偶氮二甲酸异丙酯(简称DIAD)。第二步：2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺(5)的合成方法一、原料4在铁粉/醋酸/乙醇体系中回流反应得到2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5。其中，铁粉经过活化后使用，加入量为原料4的2-5当量，优选当量为4-4.5当量。方法二、原料4在NiCl2(dppp)/四羟基二硼/有机碱/乙醇体系中回流反应得到2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5。其中，其中有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺；NiCl2(dppp)、四羟基二硼、有机碱当量比为0.01-0.03:2-3:2.5-4。本步两种方法原料可以完全转化，分离收率在85％以上，TLC检测反应过程时会检测到经过部分还原的中间产物。两种方案中，从废固处理角度，优选方法二。第三步：2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺(6)的合成2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5与碘苯、在钯催化剂和碘化亚铜催化下，三乙胺条件下经过Sonogashira偶联得到2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺6。其中溶剂为三乙胺，钯催化剂选自Pd(PPh3)2Cl2，与CuI加入量分别对应为原料当量的1.5-2.5％和3-5％，且两者保持比例为1:2。进一步地，在上述技术方案中，第三步反应中，2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5与Pd(PPh3)2Cl2、碘苯、三乙胺、碘化亚酮的摩尔比例为1:0.025-0.03:1.05-1.2:1.5-1.7:0.05-0.08。第四步：2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-PG苯胺(7)的合成在胺基上引入PG(保护基)包括：Ac(乙酰基)、Bz(苯甲酰基)、Ts(对甲苯磺酰基)。在有机碱存在下，2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺6与氨基保护试剂，反应后得到相应保护产物2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-PG苯胺7。其中反应温度选自-10℃至25℃，选用的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷。氨基保护试剂选自：乙酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯或对甲苯磺酰氯。有机碱选自三乙胺或吡啶，优选三乙胺。进一步地，在上述技术方案中，第四步反应中，2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-苯胺6、氨基保护试剂与有机碱当量比为1:1-1.5:1.1-1.6。本步反应分离收率通常在83-95％之间。第五步：(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(1)和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓(2)的合成2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-PG苯胺7与四丁基碘化铵或四丁基溴化铵、溴化亚铜或溴化亚铜-二甲硫醚、碳酸铯先关环生成对应的中间产物N-PG-(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓8和N-PG-2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓9，随后通过脱保护得到(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓1和2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓2。其中反应温度选自80℃至110℃，选用的溶剂为乙二醇二甲醚、乙腈、1,4-二氧六环。进一步地，在上述技术方案中，第五步反应中，所述的两种反应条件是在碱性条件下，与四丁基碘化铵或四丁基溴化铵、溴化亚铜或溴化亚铜-二甲硫醚、碳酸铯先关环，随后乙酰基(Ac)或苯甲酰基(Bz)保护通过氢氧化钠或氢氧化钾/甲醇水体系脱保护，对甲苯磺酰基(Ts)通过钠/萘脱保护得到目标产物。进一步地，在上述技术方案中，第五步中，2-[(3-苯基-2-炔氧基)甲基]-PG苯胺7与n-Bu4NI、溴化亚铜、碳酸铯的摩尔比例为1:1.1-1.3:0.35-0.4:1.1-1.5。关环反应时，采用无机碱K2CO3、Na2CO3、Li2CO3和DBU、DBN等有机碱时几乎检测不到产物，回流过夜后，TLC观察新点估测不超过5％。进一步地，在上述技术方案中，第五步得到的产品在TLC上可以明显区分开，通过柱层析后，可以很容易分离出(E)-2-亚苄基-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓1及2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓2。最终产物，对于不同地保护基反应后，1和2两者比例两者在1-3:1。进一步地，在上述技术方案中，第五步产品本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多步合成2‑苄基‑1,5‑二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法，其特征在于，反应方程式为：

【技术特征摘要】
1.一种多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法，其特征在于，反应方程式为：包括如下步骤：1)邻硝基苯甲醇3、炔丙基溴采用甲基格氏试剂交换反应成醚得到化合物2；2)化合物2采用铁粉/醋酸或NiCl2(dppp)/四羟基二硼/有机碱还原得到化合物5；3)化合物5在在双(三苯基磷)氯化钯和碘化亚铜催化下与碘苯偶联得到化合物6；4)化合物6引入乙酰基保护得到化合物7；5)化合物7在亚铜盐、四丁基卤化铵和碳酸铯条件下关环得到9，碱性条件脱保护得到2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓2。2.根据权利要求1中多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法，其特征在于：第一步反应中，邻硝基苯甲醇3与炔丙基溴摩尔比例为1:1.5-1.6。3.根据权利要求1中多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法，其特征在于：第二步中，铁粉经过活化后使用，加入量为原料4的2-5当量；有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺，NiCl2(dppp)、四羟基二硼与有机碱当量比为0.01-0.03:2-3:2.5-4。4.根据权利要求1中多步合成2-苄基-1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂卓的方法，其特征在于：第三步反应中，2-(丙炔基氧基甲基)-苯胺5与Pd(PPh3)2Cl2、碘苯、三乙胺、碘化亚酮的摩尔比例为1:0.025-0.03:1.05-1.2:1.5-1.7:0.05-0.08。5.根据权利要求1中多步合...

【专利技术属性】
技术研发人员：高峰，薛峰，李瑞芳，
申请(专利权)人：大连正邦信息咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21