本发明专利技术涉及一种生物碱类化合物在制备抗肥胖药物中用途。所述的生物碱类化合物具有式I所示的结构，或其药学上可接受的盐；其结构类似物单独或以组合物形式在制备抗肥胖药物中的用途。将海洋来源土曲霉Aspergillus terreus ML‑44进行发酵培养，获得含有式I化合物的发酵物，将发酵物进行分离纯化，得到式I化合物。其中，土曲霉ML‑44，保藏编号为CGMCC No.15664，保藏日期为2018年04月17日，保藏地点为中国普通微生物菌种保藏管理中心（CGMCC）。本发明专利技术首次发现该化合物及其结构类似物具有抗肥胖活性，为开发新型抗肥胖药物提供先导化合物。
Application of an alkaloid compound in the preparation of anti obesity drugs
The invention relates to the use of an alkaloid compound in the preparation of anti obesity drugs. The alkaloids have the structure shown in Formula I, or pharmaceutically acceptable salts; their structural analogues are used alone or in the form of compositions in the preparation of anti-obesity drugs. Aspergillus terreus ML108 Among them, Aspergillus terrestris ML_44, the preservation number is CGMCC No. 15664, the date of preservation is April 17, 2018, the place of preservation is China General Microbial Species Conservation and Management Center (CGMCC). It is the first time that the compound and its structural analogues have anti-obesity activity, and provides a leading compound for developing new anti-obesity drugs.
【技术实现步骤摘要】
一种生物碱类化合物在制备抗肥胖药物中用途
本专利技术涉及一种生物碱类化合物在制备抗肥胖药物中用途。
技术介绍
随着社会经济的发展，我国肥胖发病率逐年递增，患者人数从1975年的240万增长到2014年的9000多万，占全世界肥胖人口的14.3%（NCDRiskFactorCollaboration,Trendsinadultbody-massindexin200countriesfrom1975to2014:apooledanalysisof1698population-basedmeasurementstudieswith19•2millionparticipants.TheLancet,2016,387,1377–1396）。肥胖与II型糖尿病、心脑血管疾病、癌症等一系列慢性疾病的发生密切相关（SmithandMinson,Obesityandadipokines:effectsonsympatheticoveractivity.JPhysiol,2012,590,1787–1801;SingerandLumeng,Theinitiationofmetabolicinflammationinchildhoodobesity.JClinInvest,2017,127,65–73）。肥胖（包括儿童型肥胖）的迅猛发展不仅会给社会带来巨大的经济负担，也势必危及我国社会经济的长期可持续发展（Wolfenstetter,Juvenileobesityandcomorbiditytype2diabetesmellitus(T2DM)inGermany:developmentandcost-of-illnessanalysis.Gesundheitswesen,2006,68,600–612）。因此，肥胖防治已成为医学研究领域高度关注的重大问题。治疗肥胖的方法主要包括减少能量和食物的摄入、增加能量的消耗、抑制脂肪细胞的分化和增殖、抑制脂肪的生成、增加脂肪的分解和氧化等。在药物治疗方面，国内外学者围绕肥胖的发病机理，并针对不同靶点研发出一系列药物，如运用降脂药物，抑制肠道内脂肪吸收（奥利司他），促进脂肪代谢等；或者运用肾上腺素能药物直接作用于中枢神经系统，起到抑制食欲，减少食量，降低体重的作用。但是，这些药物普遍存在副作用明显，治愈率低，停药后反弹明显等突出问题，临床应用价值有限。因此，筛选发现更理想的抗肥胖药物具有重要的现实意义。从自然界中筛选具有调节脂质生成和代谢的小分子物质是目前肥胖领域研究的热点之一，天然产物提供了丰富多彩的化学多样性，可以为开发新的天然减肥药提供先导化合物（Fuetal.,NaturalProductswithAnti-obesityEffectsandDifferentMechanismsofAction.JAgricFoodChem,2016,64,9571–9585;Sunetal.,NaturalDietaryandHerbalProductsinAnti-ObesityTreatment.Molecules,2016,21,1351–1365）。微生物次级代谢产物是新药及其先导结构的重要来源，而从微生物中筛选获得调节脂质代谢有关活性天然产物的研究鲜见报道。以多潜能间充质干细胞C3H10T1/2为细胞模型进行筛选，发现三株海洋来源真菌的发酵物具有抑制C3H10T1/2成脂分化的活性，其中土曲霉ML-44（AspergillusterreusML-44）的发酵物具有较低的最低有效浓度。进一步的活性追踪分离从ML-44大量发酵产物中分离鉴定了一个生物碱类化合物methyl3,4,5-trimethoxy-2-(2-(nicotinamido)benzamido)benzoate（式I）。目前已知报道的该类化合物共有五个，由两分子的邻氨基苯甲酸或其衍生物和一分子的3-吡啶甲酸（烟酸）通过酰胺键连接，或进一步分子内成环而成（Araietal.,MetabolicproductsofAspregillusterreus.VI.MetabolitesofthestrainIFO8835.(3).Theisolationandchemicalstructuresofcolorlessmetabolites.ChemPharmBull,1981,29,1005–1012.;Wangetal.,ThreenewcompoundsfromAspergillusterreusPT06-2growninahighsaltmedium,MarDrugs,2011,9,1368–1378;Heetal.,AsperterrestideA,aCytotoxicCyclicTetrapeptidefromtheMarine-DerivedFungusAspergillusterreusSCSGAF0162.JNatProd,2013,76,1182–1186;Chenetal.,Structurallydiversesecondarymetabolitesfromadeep-sea-derivedfungusPenicilliumchrysogenumSCSIO41001andtheirbiologicalevaluation.Fitoterapia,2017,117:71–78）。目前有关该类化合物生物活性的文献报道很少，尤其是在调节脂质代谢、抗肥胖方面的生物活性尚无研究报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种生物碱类化合物在制备抗肥胖药物中用途。该生物碱类化合物具有显著的体外抑制脂肪细胞分化和体内抗肥胖作用，即本专利技术的化合物具有良好的抗肥胖功能。本专利技术提供的生物碱类化合物的结构如式I所示：I本专利技术还提供式I化合物结构类似物：terremideA、terremideB、terremideC、terremideD，或其药学上可接受的盐单独或以组合物形式在制备抗肥胖药物中的用途。本专利技术还涉及土曲霉（Aspergillusterreus）ML-44，其保藏编号为CGMCCNo.15664，保藏日期为2018年04月17日，保藏单位为中国普通微生物菌种保藏管理中心（CGMCC），地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101。该菌株是从太平洋牡蛎的消化道样品中分离，经分类学研究鉴定为土曲霉（Aspergillusterreus）。本专利技术提供的式I化合物的制备方法包括如下步骤：将上述的土曲霉（Aspergillusterreus）ML-44进行发酵培养，获得含有式I化合物的发酵物，将发酵物进行分离纯化，得到所述化合物。也可以使用曲霉属的其它能够产生式I化合物的生产菌进行发酵培养。所述分离纯化包括利用本领域技术人员熟知的天然产物分离纯化的常规方法，如萃取、柱层析、高效液相制备等。本专利技术提供的一种式I化合物的具体制备方法包括如下步骤：1)将上述的土曲霉（Aspergillusterreus）ML-44进行大米固体发酵培养，获得发酵物；2)将所得发酵物用50%-90%（v/v）的丙酮水溶液超声浸提、过滤，滤液经减压浓缩至不含丙酮，残余混悬液用乙酸乙酯萃取，得到发酵物的乙酸乙酯萃取物；3本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于制备抗肥胖药物的生物碱类化合物，其特征在于，所述的生物碱类化合物具有式I所示的结构，或其药学上可接受的盐：
【技术特征摘要】
1.一种用于制备抗肥胖药物的生物碱类化合物，其特征在于，所述的生物碱类化合物具有式I所示的结构，或其药学上可接受的盐：I。2.权利要求1所述的式I化合物及其结构类似物terremideA、terremideB、terremideC、terremideD，或其药学上可接受的盐单独或以组合物形式在制备抗肥胖药物中的用途。3.土曲霉ML-44，其保藏编号为CGMCCNo.15664。4.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将海洋来源土曲霉AspergillusterreusML-44进行发酵培养，获得含有式I化合物的发酵物，将发酵物进行分离纯化，得到式I化合物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述分离纯化包括萃取、柱层析和高效液相制备。6.一种权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)将土曲霉（Aspergillusterreus）ML-44进行大米固体发酵培养，获得发酵物；2)将所得发酵物用50%-90%（v/v）的丙酮水溶液超声浸提、过滤，滤液经减压浓缩至不含丙酮，残余...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘晓萌，吴长景，杨明生，崔香，毛建航，李凤，
申请(专利权)人：周口师范学院，
类型：发明
国别省市：河南,41
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