一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法，聚氨酯脲由一种端二羟基吡啶化合物与双端羟基聚乙二醇混合，加入N,N‑二甲基甲酰胺溶解后，再用含脲基的二异氰酸酯进行扩链，经纯化得到pH敏感性聚氨酯脲；所述二异氰酸酯为L‑赖氨酸二异氰酸酯‑1,4‑丁二胺‑L‑赖氨酸二异氰酸酯。该聚氨酯脲侧链的吡啶基团是路易斯碱，在酸性条件下，使聚氨酯脲网络中氢键解体，导致材料发生不连续的体积膨胀。在中性或碱性条件下去除H+，吡啶环上的N与氨基甲酸酯或脲基的NH形成氢键，近似于网络结构，使得聚氨酯脲分子链收缩，溶胀度明显下降。因此通过控制介质pH值的变化，可有效的控制聚氨酯脲的溶胀度。

【技术实现步骤摘要】
一种pH敏感性医用聚氨酯脲材料及其制备方法
本专利技术属于生物材料制备
，特别涉及智能医用高分子材料领域，具体涉及到一种pH敏感性医用聚氨酯脲的制备方法。
技术介绍
智能高分子材料是一种能对周围环境的刺激作出相应的响应，同时又伴随着自身某些性质变化的材料。在21世纪，智能聚氨酯的应用受到人们广泛的关注，这种智能聚氨酯材料在生物分离、致动器、药物控制释放和再生医学领域得到了广泛的应用。智能聚氨酯的独特性不单是细微的刺激能使自身结构发生变化，而且这些变化是可逆的，例如聚合物的形状、表面特性、反应速度和识别性能等。外界环境的刺激都能引起这些变化如：温度、pH值、离子强度、电场、磁场、光照、辐射力等。近年来，具有pH响应特性的高分子膜在膜分离、药物缓释和化学/生物传感器等领域都显示了广阔的应用前景，所以这类对外界环境条件变化具有感应及响应功能的智能膜的研究日益受到重视。pH敏感性聚氨酯是体积能随环境pH、离子强度变化的聚氨酯材料。这类聚氨酯大分子网络中具有离子解离基团，网络结构和电荷密度随介质pH而变化，并对聚氨酯的渗透压产生影响，同时因为网络中有离子基团，离子强度的变化也引起体积变化。聚氨酯中有弱酸或(和)弱碱基团(如羧基或氨基)。这些基团在不同pH值及不同离子强度的溶液中离子化，于是聚氨酯带有电荷，使网络中氢键解体，导致聚氨酯发生不连续的体积变化。聚乙二醇(PEG)是具有很高的亲水性与柔韧性的水溶性高分子材料，一方面可以与水形成水合PEG链，形成稳定的空间位阻，阻碍血小板等吸附在材料表面；另一方面，水合PEG链在水中具有较低的表面能，形成的水微流可以阻碍蛋白质的粘附及变形。并且，以PEG作为软段的聚氨酯，降解速度慢，可以长期使用于人体，发挥其作用。吡啶是路易斯碱，吡啶环的N原子可以与H+结合，在酸性条件下形成NH+，在碱性条件下去除H+。将吡啶环引入聚氨酯的骨架中，合成一种聚合物。在此系统中，聚合物将与吡啶环去质子化和质子化反应，通过缔合和分离氢键和氮原子之间的氢键相互作用，表现出高pH敏感性，优良的形状记忆性和生物相容性。该聚氨酯具有很大的医疗应用潜力。专利CN1401686A公开了一种快响应的pH敏感性聚氨酯薄膜的制备方法。通过PEG、二羟甲基丙酸与过量的异氰酸酯反应来合成异氰酸酯基封端的预聚物，在预聚物分子两端引入丙烯酸酯基，加入三乙胺的水溶液中，得到聚氨酯预聚物浆料，然后加入适当比例的二苯甲酮，以此混合物涂抹在平板玻璃，经紫外线照射固化成薄。该合成方法是在聚氨酯分子结构中引入羧基，在碱性介质中膨胀，降解速率快。专利CN105859995A公开了一种智能响应型聚氨酯水凝胶的制备方法。向合成的聚氨酯预聚物中加入脂肪族异氰酸酯、带碱性敏感基团的扩链剂和交联剂，生成聚氨酯水凝胶。该种方法是通过定向聚合制备的温度和pH双重智能响应型聚氨酯水凝胶，并且合成的聚氨酯在去离子水中达到溶胀平衡的时间短，但是其制备方法复杂，并且所带的碱性敏感官能团的二元醇是芳香族化合物，其降解产物对生物体具有一定的毒性，医学上的使用受到限制。根据上述现有技术的不足，目前亟需一种具有缓控释效果的、生物相容性、机械性能好、降解速度慢、制备过程简单的pH值敏感性具有感应及响应功能的智能聚氨酯脲材料。
技术实现思路
针对上述现有技术中存在的问题，本本专利技术的目的是提供一种pH敏感性医用聚氨酯脲。其中聚乙二醇作为软段，极大提高了材料的亲水性，阻碍了血小板和蛋白质的沉积，避免了血栓的生成，具有较高的生物相容性。使用含有脲基的多嵌段脂肪族二异氰酸酯作为硬段，降解产物为碱性物质，可以中和软段降解产生的酸性物质，避免作为长期植入材料使人体植入部位产生酸性炎症。吡啶环位于支链，使材料能够更快的响应pH值的改变，该材料酸性条件下快速膨胀，在中性或碱性条件下基本不膨胀，并且吡啶环是缺电子体系，不易被氧化，使得到的聚氨酯脲耐黄变。一种pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲，由一种端二羟基吡啶化合物(VP-(OH)2)与双端羟基聚乙二醇(PEG)混合，再用含脲基结构的二异氰酸酯进行扩链，经纯化得到pH敏感性聚氨酯脲；所述二异氰酸酯为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯(LBL)。合成的聚氨酯脲的结构式如式1：其中：R1：R2：R3：m＝9～90，n＝20～100本专利技术的第二个目的是提供一种pH敏感性医用聚氨酯脲的制备方法，具体步骤为：将端二羟基吡啶化合物(VP-(OH)2)和双端羟基聚乙二醇(PEG)混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，加入LBL的DMF溶液进行扩链反应，反应后降至常温，加入DMF稀释，经纯化沉降，真空干燥得到pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲。优选的，VP-(OH)2与PEG的投料摩尔比6:1～10:1。优选的，VP-(OH)2与PEG在DMF中的总浓度为0.4-0.6g/mL。优选的，PEG的数均分子量为1000-4000,分散系数为1.15～1.30。优选的，扩链剂的加入方式为滴加扩链剂的DMF溶液，浓度为0.5-1g/mL,滴加速度为10mL/min。优选的，扩链剂的-NCO与VP-(OH)2和PEG的-OH总和的摩尔比为1.01:1～1.05:1。优选的，扩链反应在干燥氮气下进行，反应温度为65～90℃，反应时间为3～6h。优选的，聚氨酯脲的数均分子量为1.0×105～5.0×105，分散系数为1.20～1.51。优选的，聚氨酯脲的纯化方式为向体系中加入DMF稀释至浓度为6～10g/100mL，8倍体积冰乙醚沉降，所得固体35～45℃常温真空干燥至恒重。优选的，聚氨酯脲中的VP-(OH)2的质量含量为10-25％，PEG的质量含量为15-45％。聚氨酯脲膜材料的制备方法为将得到的pH敏感性聚氨酯脲材料溶解于有机溶剂中，配成浓度为4～7％(g/mL)的溶液，经溶剂挥发成膜制备得到聚氨酯膜材料，溶剂挥发温度为15～25℃，常压挥发60～90h，后经常温真空干燥，得聚氨酯脲膜材料，剪裁成一定形状进行测试。优选的，所述有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、丙酮或二氧六环的一种或其中几种的混合溶剂。优选的，聚氨酯脲膜材料在介质pH为1～3时的溶胀度大于180％，在中性或碱性介质中溶胀度小于20％。一种端二羟基吡啶化合物(VP-(OH)2)的制备方法，具体步骤为：将1-硫代甘油溶解在无水二甲亚砜中，干燥氩气除氧，加入4-乙烯基吡啶和催化剂二异丙胺，在常温下反应24-36h，反应结束后，将混合物用20～30倍体积的无水乙醚溶沉降，过滤，无水乙醚洗涤，最后在70-90℃下真空干燥至恒重，产率约为90-95％。反应过程为：优选的，无水二甲亚砜的浓度为1.0g/mL；优选的，1-硫代甘油与4-乙烯基吡啶摩尔比为1.05:1～1.08:1。优选的，催化剂二异丙胺占反应物总质量的1～3％。上述制备方法得到的端二羟基吡啶化合物(VP-(OH)2)的具体结构为：一种含有脲基结构的二异氰酸酯的制备方法，具体步骤为：1)干燥氮气保护及机械搅拌下，将1,4-丁二胺滴加到L-赖氨酸二异氰酸酯中，室温下反应约1-3h后，得到悬浮液A；2)向悬浮液A中加入正己烷，搅拌均匀后，抽滤得到白色固体，反复用正己烷洗涤至滤液IR检测无-NCO吸收峰(2270c本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种pH敏感性医用聚氨酯脲，其特征在于：由一种端二羟基吡啶化合物与双端羟基聚乙二醇混合，再用含脲基结构的二异氰酸酯进行扩链，经纯化得到pH敏感性聚氨酯脲；所述二异氰酸酯为L‑赖氨酸二异氰酸酯‑1,4‑丁二胺‑L‑赖氨酸二异氰酸酯；合成的聚氨酯脲的结构式如式1：

【技术特征摘要】
1.一种pH敏感性医用聚氨酯脲，其特征在于：由一种端二羟基吡啶化合物与双端羟基聚乙二醇混合，再用含脲基结构的二异氰酸酯进行扩链，经纯化得到pH敏感性聚氨酯脲；所述二异氰酸酯为L-赖氨酸二异氰酸酯-1,4-丁二胺-L-赖氨酸二异氰酸酯；合成的聚氨酯脲的结构式如式1：其中：R1：R2：R3：m＝9～90，n＝20～100。2.一种pH敏感性医用聚氨酯脲的制备方法，其特征在于：具体步骤为：将端二羟基吡啶化合物和双端羟基聚乙二醇混合，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解后，加入LBL的DMF溶液进行扩链反应，反应后降至常温，加入DMF稀释，经纯化沉降，真空干燥得到pH值敏感性可生物降解聚氨酯脲；优选的，端二羟基吡啶化合物与聚乙二醇的DMF总浓度为0.4-0.6g/mL；优选的，PEG的数均分子量为1000-4000,分散系数为1.15～1.30；优选的，扩链剂的加入方式为滴加扩链剂的DMF溶液，浓度为0.5-1g/mL,滴加速度为10mL/min；优选的，扩链反应在干燥氮气下进行，反应温度为65～90℃，反应时间为3～6h；优选的，聚氨酯脲的数均分子量为1.0×105～5.0×105，分散系数为1.20～1.51；优选的，聚氨酯脲的纯化方式为向体系中加入DMF稀释至浓度为6～10g/100mL，8倍体积冰乙醚沉降，所得固体35～45℃常温真空干燥至恒重；优选的，聚氨酯脲中的端二羟基吡啶化合物的质量含量为10-25％，PEG的质量含量为15-45％。3.根据权利要求2所述的聚氨酯脲的制备方法，其特征在于：端二羟基吡啶化合物与聚乙二醇的投料摩尔比6:1～10:1。4.根据权利要求2所述的聚氨酯脲的制备方法，其特征在于：扩链剂的-NCO与端二羟基吡啶化合物和聚乙二醇的-OH总和的摩尔比为1.01:1～1.05:1。5.根据权利要求2所述的聚氨酯脲的制备方法，其特征在于：聚氨酯脲膜材料的制备方法为：将得到的pH敏感性聚氨酯脲材料溶解于有机溶剂中，配成浓度为4～7％(g/mL)的溶液，经溶剂挥发成膜制备得到聚氨酯膜材料；优选的，溶剂挥发温度为15～25℃，常压挥发60～90h，后经常温真空干燥，得聚氨酯脲膜材料；优选的，所述有...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯昭升，刘路路，原栎潼，张鋆，肖铭慧，
申请(专利权)人：山东师范大学，
类型：发明
国别省市：山东,37