一种头孢丙烯的精制方法及其产品技术

本发明专利技术公开了一种头孢丙烯的精制方法及其产品，该精制方法包括：将头孢丙烯DMF复合物加入到纯化水中，加盐酸调至溶液澄清，得到澄清液；向上述澄清液中加入FeCl3溶液，过滤，得到滤液；向上述滤液中加氨水，调节pH＝4.5～5.5，然后加入SnCl2·2H2O的甲醇溶液，抽滤，冷水洗，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢丙烯。该方法可有效除去杂质A(对羟基苯甘氨酸)、7‑ACA等杂质，可是头孢丙烯的收率为76％，制备的头孢丙烯产品中反式异构体含量仅为8.0％～9.0％，得到的头孢丙烯产品纯度高达99.8％，颜色较浅，质量符合新版药典标准。

Method for refining cefadroxene and its products

The invention discloses a refining method of cefpropylene and a product thereof. The refining method comprises adding a DMF complex of cefpropylene into purified water, adding hydrochloric acid to clarify the solution, obtaining a clarified solution, adding a FeCl3 solution to the clarified solution, filtering and obtaining a filtrate, adding ammonia water to the filtrate and adjusting pH=4.5. Cefapropylene was obtained by adding SnCl2.2H2O methanol solution to 5.5, then filtrating, washing with cold water, washing with acetone and drying in vacuum. The method can effectively remove impurities A (p-hydroxyphenylglycine) and 7_ACA. However, the yield of cefpropylene is 76%. The content of trans-isomers in the product is only 8.0%-9.0%. The purity of the product is 99.8%. The color of the product is light, and the quality of the product meets the new pharmacopoeia standard.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢丙烯的精制方法及其产品
本专利技术属于头孢类抗生素药物的精制方法
，具体涉及一种头孢丙烯的精制方法。
技术介绍
头孢丙烯(Cefprozil)，化学名称为：(6R,7R)-7[[(2R)-2-氨基-2-(对羟基-苯基)乙酰]氨基]-8-氧代-3-[(E)-丙-1-烯基]-5-硫杂-1-氮杂双环-[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸，是美国百时美施贵宝(Bristol-MyerSquibb)公司研制，并于1992年在美国上市的第二代新型广谱口服头孢菌素，其结构式如下：头孢丙烯为第二代头孢菌素类抗生素，具有广谱抗菌作用，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌也有抑制作用，常用于治疗成人上下呼吸道感染、泌尿道感染和肠道感染，儿童中耳炎、扁桃体炎、肺炎等上下呼吸道感染、泌尿系感染和肠道感染。头孢丙烯DMF复合物是头孢丙烯与DMF所成的盐，其结构式如下：头孢丙烯DMF复合物脱去DMF后得到头孢丙烯一水合物，未精制前的头孢丙烯DMF复合物颜色为淡黄色或类白色，主要杂质有：杂质A(对羟基苯甘氨酸)、7-ACA、杂质B(头孢羟氨苄)、杂质D、杂质F、杂质H、杂质J、Z-头孢丙烯开环、E-头孢丙烯开环等，具体结构式见如下所示，头孢丙烯DMF复合物游离精制对头孢丙烯质量有重大影响，目前，工业化生产的头孢丙烯常常存在颜色偏黄、纯度低、反式异构体偏高等问题。现有头孢丙烯的精制方法主要是：将头孢丙烯DMF复合物加入一定温度的水或甲醇直接升温搅拌，过滤得头孢丙烯，这些方法只能除去DMF及少量对羟基苯甘氨酸(杂质A)，对其他杂质不能有效去除，且温度较高时会造成产品颜色偏黄。另外，美国药典明确规定，临床用的头孢丙烯：顺式含量89％～94％，反式含量6％～11％。因此，急需一种能够更深层次精制头孢丙烯的方法，能够去除更多的头孢丙烯DMF复合物中存在的杂质，以提高头孢丙烯药品的纯度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种头孢丙烯的精制方法，从而克服现有头孢丙烯颜色偏黄、纯度低、反式异构体偏高的问题。为实现上述一个或多个目的，在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，该包括如下步骤：(1)将头孢丙烯DMF复合物加入到纯化水中，加盐酸调至溶液澄清，得到澄清液；(2)向上述澄清液中加入FeCl3溶液，搅拌，过滤，得到滤液；(3)向上述滤液中加氨水，调节pH＝4.5～5.5；(4)向步骤(3)所得溶液中加入SnCl2·2H2O的甲醇溶液，搅拌，抽滤，冷水洗，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢丙烯。其中，由于头孢丙烯及头孢丙烯DMF复合物在水中微溶，在酸性溶液中易溶，故选择酸性溶液调节含头孢丙烯DMF复合物的溶液至澄清；步骤(3)中，调节pH值至4.5～5.5时，可以使头孢丙烯结晶收率较高。在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，所述FeCl3溶液的浓度是0.01～0.05mol/L，优选为0.02～0.03mol/L；所述FeCl3溶液的制备过程包括：将2.7g～13.5g的FeCl3·6H2O固体溶解在纯化水中，然后转移至1L的容量瓶，加水定容，即得浓度是0.01～0.05mol/L的FeCl3溶液。在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，所述SnCl2·2H2O的甲醇溶液的浓度是0.002～0.05mol/L，优选为0.005～0.03mol/L；所述SnCl2·2H2O的甲醇溶液的制备过程包括：将0.45g～11.29g的SnCl2·2H2O固体溶解在甲醇中，然后转移至1L的容量瓶，加甲醇定容，即得浓度是0.002～0.05mol/L的SnCl2·2H2O的甲醇溶液。在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，步骤(1)中所述头孢丙烯DMF复合物的初始纯度为98.0～99.0重量％；和/或，所述头孢丙烯DMF复合物与纯化水的质量比为0.2∶1至1∶1，优选为0.4∶1。在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，步骤(1)中所述酸性溶液优选为盐酸。在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，步骤(2)中所述澄清液与FeCl3溶液的质量比为35∶1至45∶1，优选为36∶1。在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，步骤(3)中所述滤液与SnCl2·2H2O的甲醇溶液的质量比为57∶1至23∶1，优选为30∶1；和/或，所述真空干燥的温度为38～45℃，优选为40℃，真空干燥时间为1～5h，优选为3h。其中，真空干燥时，温度较低不能有效去除溶剂，温度较高会导致头孢丙烯反式异构体含量增大，实验时控制温度为38～45℃；干燥时间过长增加能耗，时间过短会导致溶剂残留偏高，实验时控制干燥时间为1～5h。在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，步骤(3)中所述pH值是5。在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，该方法包括：将头孢丙烯DMF复合物缓慢加入到纯化水中，加盐酸调至溶液澄清，加FeCl3溶液，搅拌0.5～1h，过滤，加氨水调pH＝5.0，加SnCl2·2H2O的甲醇溶液，搅拌0.5～1h，抽滤，冷水洗，丙酮洗涤，40℃真空干燥3h，得到头孢丙烯。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术提供了一种头孢丙烯，该头孢丙烯由上述的精制方法制得。在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术提供了一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种由上述精制方法制得头孢丙烯和可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：(1)本专利技术提供的头孢丙烯的精制方法，采用的FeCl3溶液可与头孢丙烯DMF复合物中的杂质A(对羟基苯甘氨酸)、7-ACA以及其他杂质进行配位，形成沉淀，除去该杂质，可有效除去杂质A(对羟基苯甘氨酸)、7-ACA，其他已知杂质D、杂质F、杂质H、杂质J、Z-头孢丙烯开环、E-头孢丙烯开环未检测出，收率为72％。(2)本专利技术中采用SnCl2·2H2O的甲醇溶液可除去反应液中多余的FeCl3，使得所得头孢丙烯产品中不含有新增杂质。(3)本专利技术在加入FeCl3溶液后，加入SnCl2·2H2O的甲醇溶液之前调节pH＝4.5～5.5，可除去杂质A、杂质B、杂质D，同时降低了头孢丙烯反应异构体含量；制备的头孢丙烯产品中反式异构体含量仅为8.0％～9.0％，得到的头孢丙烯产品纯度高达99.8％，颜色较浅，质量符合新版药典标准6％～11％，增强了企业的市场竞争力。(4)本专利技术采用的精制方法没有采用有毒试剂，保证了所得头孢丙烯产品安全、无害，操作简单，重复性强。附图说明此处所说明的附图用来提供对本专利技术的进一步理解，构成本申请的一部分。在附图中：图1是根据本专利技术的实施例中使用的头孢丙烯DMF复合物的HPLC图。图2是根据本专利技术的实施例1得到的头孢丙烯的HPLC图。图3是根据本专利技术的实施例2得到的头孢丙烯的HPLC图。图4是根据本专利技术的实施例3得到的头孢丙烯的HPLC图。具体实施方式下面对本专利技术的技术方案作进一步进行详细描述，但应当理解本专利技术的保护范围并不受具体实施方式的限制。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢丙烯的精制方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将头孢丙烯DMF复合物加入到纯化水中，加盐酸调至溶液澄清，得到澄清液；(2)向上述澄清液中加入FeCl3溶液，搅拌，过滤，得到滤液；(3)向上述滤液中加氨水，调节pH＝4.5～5.5；(4)向步骤(3)所得溶液中加入SnCl2·2H2O的甲醇溶液，搅拌，抽滤，冷水洗，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢丙烯。

【技术特征摘要】
1.一种头孢丙烯的精制方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)将头孢丙烯DMF复合物加入到纯化水中，加盐酸调至溶液澄清，得到澄清液；(2)向上述澄清液中加入FeCl3溶液，搅拌，过滤，得到滤液；(3)向上述滤液中加氨水，调节pH＝4.5～5.5；(4)向步骤(3)所得溶液中加入SnCl2·2H2O的甲醇溶液，搅拌，抽滤，冷水洗，丙酮洗涤，真空干燥，得到头孢丙烯。2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述FeCl3溶液的浓度是0.01～0.05mol/L，优选为0.02～0.03mol/L；所述FeCl3溶液的制备过程包括：将2.7g～13.5g的FeCl3·6H2O固体溶解在纯化水中，然后转移至1L的容量瓶，加水定容，即得浓度是0.01～0.05mol/L的FeCl3溶液。3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述SnCl2·2H2O的甲醇溶液的浓度是0.002～0.05mol/L，优选为0.005～0.03mol/L；所述SnCl2·2H2O的甲醇溶液的制备过程包括：将0.45g～11.29g的SnCl2·2H2O固体溶解在甲醇中，然后转移至1L的容量瓶，加甲醇定容，即得浓度是0.0...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨明，王俊臣，钱丹，樊振，张垒，吉令，杨秋燕，赵臻，陈金春，年蓓蕾，任真，周香莹，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41