一种3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的合成方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，公开了一种3‑氰基咪唑并[1,5‑a]喹啉化合物的合成方法。所述的3‑氰基咪唑并[1,5‑a]喹啉化合物的合成方法是在温度为130℃的条件下，氧气氛围中，以硫酸铜作为催化剂，2‑甲基喹啉化合物、脂肪胺化合物和有机氰基源在溶剂中发生三组分串联反应。反应结束后，经过分离纯化，得到3号位氰基取代的咪唑并[1,5‑a]喹啉化合物。本发明专利技术方法具有操作简便、原料价廉易得、底物适用范围广、收率高等特点，在生物医药、农药和光学材料领域拥有广泛的应用前景。

Synthesis of 3- cyanoimidazo [1,5-a] quinoline compound

The invention belongs to the field of organic synthesis, and discloses a synthesis method of 3_cyanoimidazo [1,5_a] quinoline compound. The synthesis method of the 3_cyanoimidazo [1,5_a] quinoline compound is that the three-component series reaction of 2_methylquinoline compound, aliphatic amine compound and organic cyanogen source takes place in the solvent under the condition of temperature 130 C and oxygen atmosphere with copper sulfate as catalyst. After the reaction, imidazolium [1,5_a] quinoline compounds with cyanogen substituted at position 3 were isolated and purified. The method has the advantages of simple operation, low cost and easy availability of raw materials, wide application range of substrates and high yield, and has a wide application prospect in the fields of biomedicine, pesticides and optical materials.

【技术实现步骤摘要】
一种3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的合成方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种R1取代的2-甲基喹啉化合物、R2取代的脂肪胺化合物与R3取代的有机氰基源，在硫酸铜催化下，区域选择性的发生三组分串联反应，用于制备3-氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉化合物。
技术介绍
咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物是一类在生物医药、农药和光学材料领域有着广泛应用价值的含氮杂环化合物。在咪唑并[1,5-a]喹啉类化合物的3号位引入各种官能团，能对其理化和生物学性质产生显著的影响，从而改善其应用性能。因此，通过对咪唑并[1,5-a]喹啉3号位官能团化，来合成含有各种官能团的咪唑并[1,5-a]喹啉化合物越来越受到关注。氰基作为一个灵活的前体，可方便的转化为胺基、酰胺、羧酸等官能团。氰基官能团也广泛的存在于各种生物活性分子的结构中，可与生物靶点形成氢键相互作用，提升配体与靶点的生物相互作用。尤其是氰基取代的咪唑并[1,5-a]吡啶具有多样的生物活性，例如专利US2014171434A1披露了氰基取代的咪唑并[1,5-a]吡啶可作为生长抑素受体4(SSTR4)拮抗剂，专利US2008108648A1披露了氰基取代的咪唑并[1,5-a]吡啶可作为纤维母细胞生长因子(FGF)抑制剂，专利US2017129899A1披露了氰基取代的咪唑并[1,5-a]吡啶可作为磷脂酰肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)抑制剂。然而合成氰基取代咪唑并[1,5-a]吡啶的研究较少，专利US20110021521A1和WO2011149921A1披露了氰基化的咪唑并[1,5-a]吡啶的合成，需要先合成咪唑并[1,5-a]吡啶母核，然后再通过多步反应才能制备氰基取代咪唑并[1,5-a]吡啶，具有操作繁琐、总收率低等特点。作为咪唑并[1,5-a]吡啶的π衍生物，3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉可能具有相似或其他潜在的生物活性。但是，目前尚无关于合成3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉的报道，从而限制了后续的结构-活性关系的研究。
技术实现思路
本专利技术提供了一种3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的合成方法，该方法以2-甲基喹啉化合物、脂肪胺化合物和有机氰基源为初始原料，来合成3号位氰基取代的咪唑并[1,5-a]喹啉。该项专利技术首例阐述了3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的合成方法，具有反应条件温和、原料价廉易得、底物范围广、收率高等特点。一种硫酸铜催化的3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的合成方法，包括：将2-甲基喹啉化合物(II)，脂肪胺化合物(III)，氰基源(IV)，硫酸铜，1-甲基-2-吡咯烷酮依次加入到反应管中，室温搅拌溶解后，加热至130℃，搅拌反应12-24h。反应结束后，将反应液冷却至室温，经过分离纯化得到3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I)，反应方程式如下式所示：上式中：R1为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、苯基、或卤素；R2为芳基、脂肪烃基或杂环：其中芳基为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻卤代苯基、间卤代苯基、对卤代苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对羟基苯基、对氰基苯基；脂肪烃基为异戊基；杂环为吡啶、呋喃、噻吩；R3为苯基或三甲基硅基。其中，所使用的催化剂为硫酸铜；在氧气气氛中进行；反应溶剂为1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)；反应温度为130℃；反应时间为12-24h。上述反应中，优选的原料的摩尔比为：2-甲基喹啉化合物(II)∶脂肪胺化合物(III)∶氰基源(IV)∶催化剂＝1∶2∶2∶0.5。1-甲基-2-吡咯烷酮为溶剂。反应完成后，可选用的分离纯化过程包括：萃取、干燥、旋转蒸发、柱层析色谱，得到相应的3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物。上述合成方法中所使用的部分2-甲基喹啉化合物为现有的方法合成的，其他2-甲基喹啉化合物、脂肪胺化合物、氰基源、硫酸铜和1-甲基-2-吡咯烷酮采用市售产品。该项合成方法首例阐述了3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的合成方法，具有反应条件温和、底物范围广、收率高等特点，在制药领域拥有广泛的应用前景。具体实施方式实施例1-12按照表1和表2的原料配比和反应条件，先向20mL干燥的三口反应管中加入硫酸铜，抽真空置换氧气三次后，再依次加入2-甲基喹啉化合物(II)、脂肪胺化合物(III)、氰基源(IV)和1-甲基-2-吡咯烷酮，室温混合搅拌均匀，于氧气氛围下，按照表2的反应条件反应完成后，将反应液冷却至室温，把反应液转移到分液漏斗中，向分液漏斗中加入30毫升水，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，无水硫酸钠干燥后，经硅胶柱层析分离(洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，两者体积比为1:4～8)，得到相应的3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I)，反应方程如下式所示：表1表2表2中，CuSO4为无水硫酸铜，NMP为1-甲基-2-吡咯烷酮。结构表征数据由实施例1～12制备的3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的结构表征数据如下：由实施例1制备得到的1-苯基咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈化合物(I-1)的结构表征数据为：1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.01-8.00(m,1H),7.74(s,2H),7.69-7.66(m,3H),7.64-7.62(m,2H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δ143.8,137.3,132.4,131.9,130.9,130.2,130.1,129.6,129.5,128.1,126.9,125.3,117.1,115.7,114.7,104.4；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculatedforC18H12N3270.1026,found270.1028。由实施例2制备得到的7-氟-1-苯基咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈化合物(I-2)的结构表征数据为：1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.88(m,1H),7.80(d,J＝9.4Hz,1H),7.70-7.67(m,4H),7.65-7.62(m,2H),7.36-7.34(m,2H)；13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)δ159.6(1JCF＝244.9Hz),143.7,136.9,132.1,131.0,130.1,129.6,128.6,127.33,127.30,127.2,119.3(JCCCF＝8.7Hz),117.3,117.1,116.0,115.5,115.0,114.9,104.8；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calculatedforC18H11N3F288.0931,found288.0933。由实施例3制备得到的7-甲基-1-苯基咪唑并[1,5-a]喹啉-3-甲腈化合物(I-3)的结构表征数据为：1H-NMR(600MHz,DMSO)δ7.78(s,1H),7.70-7.61(m,7H),7.24-7.20(m,2H),2.38(s,3H)；13C-NMR(150MHz,DMSO)δ143.5,137.2,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑氰基咪唑并[1,5‑a]喹啉化合物的合成方法，其特征在于：将催化剂、2‑甲基喹啉化合物(II)、脂肪胺化合物(III)、氰基源(IV)和溶剂依次加入到反应管中，在氧气氛围下，加热至130℃，搅拌反应12‑24h，经分离纯化，得到3‑氰基咪唑并[1,5‑a]喹啉化合物(I)；所述的3‑氰基咪唑并[1,5‑a]喹啉化合物结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一种3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物的合成方法，其特征在于：将催化剂、2-甲基喹啉化合物(II)、脂肪胺化合物(III)、氰基源(IV)和溶剂依次加入到反应管中，在氧气氛围下，加热至130℃，搅拌反应12-24h，经分离纯化，得到3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物(I)；所述的3-氰基咪唑并[1,5-a]喹啉化合物结构如式(I)所示：所述的2-甲基喹啉化合物结构如式(II)所示：式(II)中：R1为氢、甲基、甲氧基、乙氧基、硝基、苯基、或卤素；所述的脂肪胺化合物结构如式(III)所示：式(III)中：R2为芳基、脂肪烃基或杂环：其中芳基为苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻卤代苯基、间卤代苯基、对卤代苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、对三氟甲氧基苯基、对羟基苯基、对氰基苯基；脂肪烃基为异戊基；杂环为吡啶、呋喃、噻吩；所述的氰基源结构如式...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏红娟，冯承涛，李敬，陈小平，
申请(专利权)人：安徽理工大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34