一种沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物、其晶型、晶型的制备方法及用途技术

技术编号:18952373 阅读:95 留言:0更新日期:2018-09-15 13:43
本发明专利技术涉及一种式IV所示的沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物、该共晶物的一种晶型及该晶型的制备方法,以及使用具有上述晶型的共晶物制备LCZ696的方法。本发明专利技术所提供的共晶物能形成稳定的晶型,且不易吸湿,该共晶物热稳定性较好,便于提纯沙库比曲,利于储存,有助于合成LCZ696。并且本发明专利技术所提供的共晶物可直接用于制备LCZ696,不必进行额外的离子交换,有助于控制抗衡阳离子的种类及含量。

Preparation and Application of a Eutectic Compound of Sakubitux Sodium Salt, Sakubitux Free Acid and Acetic Acid, Its Crystal Form and Crystal Form

The present invention relates to the eutectic of Sakubitux sodium salt, Sakubitux free acid and acetic acid shown in formula IV, a crystal form of the eutectic and a preparation method of the crystal form, and a method for preparing LCZ696 by using the eutectic with the above crystal form. The eutectic provided by the invention can form a stable crystal form and is not easy to absorb moisture. The eutectic has good thermal stability, is convenient to purify sand curd, is convenient to store, and is helpful to synthesize LCZ696. The eutectic can be directly used to prepare LCZ696 without additional ion exchange, and is helpful to control the type and content of the counter cations.

【技术实现步骤摘要】
一种沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物、其晶型、晶型的制备方法及用途
本专利技术涉及药物多晶型物领域,特别涉及一种沙库比曲钠盐、沙库比曲游离酸与乙酸的共晶物、其的晶型、该晶型的制备方法及用途。
技术介绍
LCZ696是由诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物,该药含有诺华的代文(Diovan,通用名:缬沙坦)和实验性药物沙库比曲(Sacubitril;AHU-377)等两种组份,其中沙库比曲可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制,该药于2015年7月7日获得美国FDA批准,用于射血分数降低的心力衰竭(heartfailure)患者,降低心血管死亡和心衰住院风险。LCZ696通常是由Diovan和Sacubitril按等摩尔量配比在过量氢氧化钠水溶液和有机溶剂的混合溶剂中进行共结晶得到,LCZ696的化学组成如式II所示,其化学组成为Diovan:Sacubitril:Na:H2O=1:1:3:2.5。沙库比曲作为LCZ696的重要组分受到广泛关注,沙库比曲的化学名称为:4-{[(2S,4R)-1-(4-Biphenylyl)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-2-pentanyl]amino}-4-oxobutanoicacid,中文名:4-{[(2S,4R)-1-(4-联苯基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代-2-戊基]氨基}-4-氧代丁酸,其化学结构式如式III所示:沙库比曲由于受到本身分子结构中长链烷基的影响,在大生产过程中沙库比曲粗品都是无色粘稠液体,从而造成沙库比曲不易提纯,质量不易控制的困难,不利于纯化、储存和后续LCZ696制剂开发。而且经专利技术人深入研究发现沙库比曲与氢氧化钠形成的钠盐吸湿性大,不能形成稳定的晶型,不利于质量控制和储存。此外,虽然专利US5217996、WO2006086456、WO2007056546和WO2007056546均公开沙库比曲还可以制备成各种盐型化合物,例如碱金属盐、碱土金属盐、烷基胺盐、羟烷基胺盐等,但是,由所得的盐型化合物制备LCZ696需进一步游离,从而会造成其他阳离子或胺的残留,不宜控制LCZ696的其他抗衡阳离子及残留有机胺的含量。因此有必要开发沙库比曲钠盐的一种更稳定的聚集状态,以克服现有技术中沙库比曲钠盐难提纯、易吸湿、难于形成稳定晶型、质量不易控制、不利于储存以及不符合LCZ696开发需要的缺陷。
技术实现思路
为了实现上述目的,本专利技术提供了一种如式IV所示的共晶物,本专利技术还提供一种如式IV所示的共晶物的晶型,具有该晶型的共晶物的粉末X射线衍射光谱具有以下由2θ角表示的特征峰:5.3°±0.2°,10.6°±0.2°,19.9±0.2°,20.8±0.2°。在一些实施方案中,具有所述晶型的共晶物的粉末X射线衍射光谱具有以下由2θ角表示的特征峰:5.3°±0.2°,10.6°±0.2°,10.9°±0.2°,17.5±0.2°,19.9±0.2°,20.3±0.2°,20.8±0.2°,22.2±0.2°。在优选的实施方案中中,具有所述晶型的共晶物的粉末X射线衍射光谱具有以下由2θ角表示的特征峰:5.3°±0.2°,10.6°±0.2°,10.9°±0.2°,12.3°±0.2°,14.8°±0.2°,15.9°±0.2°,16.9°±0.2°,17.1°±0.2°,17.5°±0.2°,18.8°±0.2°,19.4°±0.2°,19.9°±0.2°,20.3°±0.2°,20.8°±0.2°,21.6°±0.2°,21.9°±0.2°,22.2°±0.2°,26.9°±0.2°,27.3±0.2°,27.7°±0.2°。在一些实施方案中,具有该晶型的共晶物的粉末X射线衍射光谱中各特征峰具有如下表所示的衍射强度:在一些实施方案中,具有该晶型的共晶物的熔程为118~120℃,DSC峰值温度为119.01℃本领域普通技术人员所公知的是,与本申请晶型XRD所示相对衍射强度相差±20%之内的衍射强度均在本专利技术晶型XRD相对衍射强度可承受的误差范围内。本专利技术还提供了一种具有上述晶型的共晶物的制备方法,包含以下步骤:将沙库比曲游离酸溶解在二氯甲烷中,加入乙酸钠,于30~35℃保温反应,而后过滤并收集滤液,将所得滤液滴加至正庚烷中,并结晶。在一些实施方案中,反应的时间为0.5~2小时,优选1小时。在一些实施方案中,将所得滤液滴加至0~5℃的正庚烷中。在一些实施方案中,结晶在0~5℃的范围内进行。在一些实施方案中,结晶后还包括将所得晶体过滤和/或干燥的步骤。在一些实施方案中,沙库比曲与乙酸钠的摩尔比为1:(1.0~1.2),优选为1:1.1。在一些实施方案中,沙库比曲的摩尔数与二氯甲烷的体积之比为1mol:(1~2)L,1mol:1.5L。在一些实施方案中,二氯甲烷与正庚烷的体积比为1:(5~15),优选1:10。本专利技术还提供一种如式IV所示的共晶物在制备LCZ696中的用途。本专利技术还提供一种具有上述晶型的如式IV所示的共晶物在制备LCZ696中的用途。在一些实施方案中,上述用途中制备LCZ696使用以下方法进行:将具有上述晶型的共晶物溶解于乙酸异丙酯与丙酮的混合溶剂中,升温溶清后加入缬沙坦,然后滴加氢氧化钠的水溶液,滴完后蒸除一部分溶剂,而后补加乙酸异丙酯,将蒸除溶剂和补加乙酸异丙酯的步骤反复操作2~3次,随后降温析晶,过滤干燥,例如真空干燥,得到LCZ696。优选的,共晶物与缬沙坦的摩尔比为1:0.95~1.10,优选1:1.05。优选的,共晶物与氢氧化钠的摩尔比为1:2.25~3.00,优选2.5。优选的,析晶在20~30℃的温度下,优选25℃的温度下进行。优选的,氢氧化钠水溶液的质量浓度为10%。优选的,使用减压蒸馏蒸除溶剂。优选的,所述蒸除溶剂的步骤在35±5℃的温度下进行;补加乙酸异丙酯时,反应体系的温度为40±3℃。优选的,在所述蒸除溶剂和补加乙酸异丙酯的步骤之后还分别包括有保温的步骤,优选保温时间为0.5小时。本专利技术的有益效果在于:(1)具有本专利技术晶型的共晶物能稳定存在,且不易吸湿,该共晶物热稳定性较好,便于提纯沙库比曲,利于储存,有助于合成LCZ696。(2)具有本专利技术晶型的共晶物可直接用于制备LCZ696,不必进行额外的离子交换,有助于控制抗衡阳离子的种类及含量。附图说明图1为本专利技术实例1所制备的共晶物的1HNMR图;图2为本专利技术实例1所制备的共晶物的XPRD图;图3为本专利技术实例1所制备的共晶物的DSC图;图4为本专利技术实例2所制备的LCZ696的XPRD图;图5为本专利技术实例2所制备的LCZ696的DSC图。具体实施方式为使本领域内的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案,下面结合具体实施例及附图对本专利技术作进一步说明。实施例中所用沙库比曲游离酸依照专利US5217996所公开的制备方法合成。实施例中所使用的仪器信息:1HNMR采用Brukeravance400核磁共振仪测得;粉末XRD衍射采用帕纳科“X'pertPowder”粉末X射线衍射仪测得,铜钯,入射波长:1.54埃;原子发射光谱采用ThermoFisher电感耦合等离子体(ICP)原子发射光谱仪测得;DSC测试采用梅特勒-托利多差示扫描量热仪进本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种如式IV所示的共晶物,

【技术特征摘要】
2017.12.27 CN 20171145085541.一种如式IV所示的共晶物,2.一种如式IV所示的共晶物的晶型,其特征在于,具有所述晶型的共晶物的粉末X射线衍射光谱具有以下由2θ角表示的特征峰:5.3°±0.2°,10.6°±0.2°,19.9±0.2°,20.8±0.2°;优选的,具有所述晶型的共晶物的粉末X射线衍射光谱具有以下由2θ角表示的特征峰:5.3°±0.2°,10.6°±0.2°,10.9°±0.2°,17.5±0.2°,19.9±0.2°,20.3±0.2°,20.8±0.2°,22.2±0.2°;更优选的,具有所述晶型的共晶物的粉末X射线衍射光谱具有以下由2θ角表示的特征峰:5.3°±0.2°,10.6°±0.2°,10.9°±0.2°,12.3°±0.2°,14.8°±0.2°,15.9°±0.2°,16.9°±0.2°,17.1°±0.2°,17.5°±0.2°,18.8°±0.2°,19.4°±0.2°,19.9°±0.2°,20.3°±0.2°,20.8°±0.2°,21.6°±0.2°,21.9°±0.2°,22.2°±0.2°,26.9°±0.2°,27.3±0.2°,27.7°±0.2°。3.根据权利要求2所述的晶型,其特征在于,具有所述晶型的共晶物的熔程为118~120℃,DSC峰值温度为119.01℃。4.一种具有权利要求2或3所述晶型的共晶物的制备方法,包含以下步骤:将沙库比曲游离酸溶解在二氯甲烷中,加入乙酸钠,于30~35℃保温反应,然后过滤并收集滤液,将所述滤液滴加至正庚烷中,并结晶。5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,...

【专利技术属性】
技术研发人员:屠勇军朱国荣谢文龙段正华王臻
申请(专利权)人:浙江天宇药业股份有限公司
类型:发明
国别省市:浙江,33

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