本发明专利技术提供了制备高纯度托伐普坦中间体的方法。具体而言，本发明专利技术提供了一种托伐普坦中间体N‑[4‑[(7‑氯‑2,3,4,5‑四氢‑5‑氧代‑1H‑1‑苯并氮杂卓‑1‑基)羰基]‑3‑甲基苯基]‑2‑甲基苯甲酰胺(式II)的纯化方法。将含式II化合物粗品经由酯、卤代烷烃和醚组成的有机溶媒重结晶步骤，优选所得式II化合物纯度大于99.00％。
Method for preparing high purity intermediate of
The invention provides a method for preparing high purity intermediate of the subject. In particular, the present invention provides a purification method for the intermediate N[4[(7_chloro_2,3,4,5_tetrahydro_5_oxo_1H_1_benzoazaphthalene_1-yl) carbonyl]3_methylphenyl]2_methylbenzamide (Formula II). The crude formula II compound was recrystallized in an organic solvent composed of esters, halogenated alkanes and ethers. The purity of formula II compound was over 99.00%.
【技术实现步骤摘要】
制备高纯度托伐普坦中间体的方法
本专利技术属于医药
，涉及一种制备高纯度托伐普坦中间体N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的方法。
技术介绍
托伐普坦(Tolvaptan)是由日本OTSUKA公司研发非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂，可选择性阻断肾小管精氨酸血管加压素受体，并具有排水不排钠的特点。可用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合症导致的低钠血症。托伐普坦化学名：N-[4-[(5R)-7-氯-2,3,4,5-四氢-5-羟基-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，结构式如下：现有技术中已公开了多种托伐普坦制备方法，其中N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(式II)作为合成托伐普坦的关键中间体，其纯度直接影响成品托伐普坦的质量，以及后续工艺的操作，Bioorg.Med.Chem.1999,7(8),1743-1757报道了在乙醇/浓盐酸中，将7-氯-1,2,3,4-四氢-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-5H-1-苯并氮杂卓-5-酮经氯化亚锡还原得式III化合物，随后在以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂条件下，式III化合物与邻甲基苯甲酰氯反应式II化合物粗品，再经柱层析纯化得成品式II化合物，合成路线如下：其中，该方法后处理采用柱层析纯化式II化合物，流程繁琐，费事费力且成本高，且文献中合成式II化合物总体收率较低。CN101273017A和CN102219741A报道利用式II化合物制备高纯度托伐普坦的方法；CN101817783A和CN103159641A则报道利用甲醇/异丙醚溶媒精制式II化合物，式II化合物纯度可达97.5％～98.8％；CN102060769A报道了利用无水甲醇/石油醚(2:1)重结晶纯化式II化合物，所得式II化合物纯度可达98.6％。
技术实现思路
本专利技术提供一种托伐普坦中间体N-[4-[(7-氯-2,3,4,5-四氢-5-氧代-1H-1-苯并氮杂卓-1-基)羰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺(式II)化合物的纯化方法，该方法包括：将含式II化合物粗品经由酯、卤代烷烃和醚组成的有机溶媒重结晶步骤，所得式II化合物纯度大于99.00％，在实施方案中可以为99.05％、99.10％、99.15％、99.20％、99.25％、99.30％、99.35％、99.40％、99.45％、99.50％、99.55％、99.60％、99.65％、99.70％、99.75％、99.80％、99.85％、99.90％、99.95％或更高。同时所得式II化合物中杂质M的含量小于或等于0.1％，在实施方案中可以为0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％或更低。利用该高纯度中间体经还原且无需进一步纯化即可获得高质量的托伐普坦，所得托伐普坦纯度大于99.00％，在实施方案中可以为99.05％、99.10％、99.15％、99.20％、99.25％、99.30％、99.35％、99.40％、99.45％、99.50％、99.55％、99.60％、99.65％、99.70％、99.75％、99.80％、99.85％、99.90％、99.95％或更高。同时所得托伐普坦化合物中杂质M的含量小于或等于0.1％，在实施方案中可以为0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％或更低。托伐普坦用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合症导致的低钠血症，每日最大剂量30mg，根据ICH质量研究指导原则，未知单杂限度需控制在0.1％以下，以减少其成药后副作用。上述高质量托伐普坦完全符合所述规定。在实施方案中，本专利技术所述有机溶媒中酯、卤代烷烃和醚的体积比为1:(3～6):(1～4)；进一步的，有机溶媒中卤代烷烃所占体积可以为3、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5、5.2、5.4、5.6、5.8、6.0份；所述有机溶媒中醚所占体积可以为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8份。在一些实施方案中，本专利技术所述有机溶媒中酯、卤代烷烃和醚的体积比为1:(4～5):(1～2)；所述酯选自乙酸乙酯、丙酸乙酯、戊酸乙酯中的至少一种，优选为乙酸乙酯；所述卤代烷烃溶媒选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种，优选为二氯甲烷；所述醚类溶媒选自乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚中的至少一种，优选为异丙醚。在一些实施方案中，本专利技术所述有机溶媒由乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚组成。进一步，其中三者体积比优选为1:(4～5):(1～2)，其中二氯甲烷所占体积可以为4.0、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5份；异丙醚所占体积可以为1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2份，更进一步的为1:4.5:1.5。本专利技术所述重结晶溶媒的用量相对式II化合物粗品2～6倍重量比，优选为4～5倍重量比，在实施方案中，可以为4、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0倍。进一步地，在实施方案中，本专利技术所述纯化方法包括：1)将托伐普坦粗品加入适量的乙酸乙酯/二氯甲烷/异丙醚溶剂中，加热搅拌溶解，2)冷却搅拌析晶，3)过滤，洗涤，干燥得托伐普坦固体，其中，溶剂量与托伐普坦重量比为2:1～6:1，优选为4:1～5:1；所述加热温度为50～90℃,优选为50～60℃。在实施方案中，可以先将托伐普坦粗品溶解于适量的大极性溶剂中(如二氯甲烷或乙酸乙酯)，而后再按比例加入其它有机溶媒，这样操作有利于加快托伐普坦粗品在有机溶媒中溶解速度。进一步地，本专利技术所述式II化合物粗品由邻甲基苯甲酰氯与7-氯-1,2,3,4-四氢-1-(2-甲基-4-胺基苯甲酰基)-5H-1-苯并氮杂卓-5-酮(式III)化合物经酰胺化反应获得，如下式所示：其中，所述酰胺化反应所用溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酸乙酯、正己烷、石油醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的至少一种。进一步地，本专利技术所述酰胺化反应需要添加适量的缚酸剂，以促进该酰胺化反应进行，所述缚酸剂为本领域技术人员所知或可确认的，优选自吡啶、三乙胺、正丁胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，N,N-二甲基吡啶中的至少一种。本专利技术所述酰胺化反应中以相对于式III化合物摩尔量的1.0～2.0当量(equiv或eq)使用邻甲基苯甲酰氯；所述酰胺化反应可以在10～50℃条件下反应10～15h，所述酰胺化反应温度优选为20～30℃。进一步地，本专利技术所述邻甲基苯甲酰氯由酰化剂与邻甲基苯甲酸反应获得，所述酰化剂为本领域技术人员所知或可确认的，优选自二氯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式II化合物的纯化方法，包括：将含式II化合物粗品经由酯、卤代烷烃和醚组成的有机溶媒重结晶步骤，优选所得式II化合物纯度大于99.00％，
【技术特征摘要】
2017.02.24 CN 20171010195261.一种式II化合物的纯化方法，包括：将含式II化合物粗品经由酯、卤代烷烃和醚组成的有机溶媒重结晶步骤，优选所得式II化合物纯度大于99.00％，2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于所述有机溶媒中酯、卤代烷烃和醚三者体积比为1:(3～6):(1～4)。3.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述纯化后式II化合物中杂质M的含量小于或等于0.1％。4.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述酯选自乙酸乙酯、丙酸乙酯、戊酸乙酯中的至少一种，优选为乙酸乙酯。5.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述卤代烷烃溶媒选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的至少一种，优选为二氯甲烷。6.根据权利要求1或2所述的纯化方法，其特征在于所述醚类溶媒选自乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚中的至少一种，优选为异丙醚。7.根据权利要求1-6任一项所述的纯化方法，其特征在于所述有机溶媒由乙酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚组成，三者体积比优选为1:(4～5):(1...
【专利技术属性】
技术研发人员：高军龙，李鹏，刘凯，郭大鹏，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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