一种合成3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物的方法技术

技术编号:18883413 阅读:17 留言:0更新日期:2018-09-08 06:28
一种合成3‑乙烯基‑4‑乙炔基‑2,3‑二氢吡咯衍生物的方法,属于联烯胺环化化学方法合成领域;其中,方法的主要特征在于:(1)采用过渡金属元素进行催化;(2)采用联烯作为合成的原材料;(3)反应温度温和;(4)反应步骤一步完成;(5)催化剂可以进行回收重新利用;(6)反应溶剂须严格去除掉水分子,达微量级别;(7)所生成产物物理、化学性质在常温及高温环境中不会产生变化:(9)所生成产物的产率≥85%wt(10)所生成的副产物易于采用常规方法去除。

A method for the synthesis of 3- vinyl -4- ethenyl -2,3- two pyrrolidine derivative

A method for synthesizing 3_vinyl_4_acetylene_2,3_dihydropyrrole derivatives belongs to the field of cyclization of diene amines. The main characteristics of the method are: (1) catalysis by transition metal elements; (2) use of diene as raw material; (3) mild reaction temperature; (4) use of diene as a catalyst; (3) use of diene as raw material; (4) use of diene as a catalyst. (5) the catalyst can be recycled and reused; (6) the solvent must be strictly removed from the water molecules, reaching a micro-level; (7) the physical and chemical properties of the product will not change at room temperature and high temperature; (9) the yield of the product (> 85% wt (10)) produced by-product The object is easy to be removed by conventional method.

【技术实现步骤摘要】
一种合成3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物的方法
一种合成3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物的方法,属于有机化合物工艺应用

技术介绍
多官能团化的吡咯类这类结构的化合物由于其在天然产物、生物活性分子、材料化学和精细化工中间体的广泛存在,一直引起人们的关注。就在近期,众多的生物制剂和生物活性分子相继报道,甚至某些物质已经应用在实际生活当中;例如,人类体内的胆红素,高效和选择性的FAP(成纤维细胞活化蛋白)抑制剂,肾上腺素能受体激动剂vibegron,口服有效的FTase(Farnesyltransferase)抑制剂LB-42708,以及强效的PKC(ProteinKinaseC)抑制剂Go-6976,和能促进肝蛋白合成,抑制肝过氧化氢酶活性降低的锌原卟啉。我们课题组一直致力钯催化下联烯胺环化生成杂环的研究,并且取得了一些较为满意的结果;随着我们对各种有机活性分子的深入探索,炔烃类的物质,尤其是端炔烃,由于其独特的结构和高活性引起了我们的注意。炔烃这类化合物,作为一种非常重要的结构基序,在有机合成领域结构的构建中扮演者非常重要的角色;采用新的方法合成炔烃类衍生化合物的发展也是研究中的热点问题。在这个邻域中,直接将炔烃引入形成碳碳新键,一直以来对于科学工作者来说是一个挑战;传统的有机合成制备炔烃类化合物的方法是采用碱金属炔基化合物通过发生亲核烷基化反应来制得;很明显,这类方法反应条件苛刻,产率也并不让人满意;除此之外,采用有机金属催化偶联反应合成炔烃类化合物也被广泛的报道;像末端炔烃与卤代芳烃、卤代烯烃的Sonogashira交叉偶联的反应,是当前非常有效构建碳碳键的方法;还有,通过有机金属化合物为媒介,发生偶联的炔烃烷基化;近年来发展起来的,一类通过铜卡宾迁移插入氮腙类化合物生成炔基化物质;以及端炔烃和吲哚类化合物发生Heck/sonogashira连锁偶联反应,得到炔烃衍生物的方法,等等。在这些有机金属催化的例子中,我们可以看到,生成的金属炔基化物是整个反应进程过程中的一个关键所在;纵观我们课题组所做的工作中,在联烯胺合成杂环关键性问题上,π-烯丙基所引导的串联环化偶联过程中,可以生成联烯胺环化偶联中间体这样一类的活性物质;这样的中间体可以和具有活性的分子(亲核或者亲电)结合生成非常稳定的二氢吡咯类化合物或吡啶类化合物,并且有较高的收率;尽管在串联环化过程中有两种活性不同的中间体生成,我们可以通过对其他添加剂的调控,从而影响反应进程的方向,能够生成单一的五元杂环或者六元杂环;基于以上的例子带给我们新认识,我们设想把这样的中间体能够与由金属有机催化下生成的金属炔基化物生成新的碳碳键,从而生成一种具有炔基和烯基的吡咯类化合物;经过努力我们得到了具有1,6-炔烃结构的二氢吡咯类衍生物,这类物质在生物活性中间体和医药制药领域,广泛地存在和应用;具有非常好的实用价值和使用前景。
技术实现思路
本专利技术克服现有技术的缺陷,首次创新地提出了一种简单高效一步法制备3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物的方法,通过使用金属钯催化剂和金属铜催化剂,两者共催化可以高效地实现反应的转化。图1;式(I);如以上式(I)所示,本专利技术利用联烯胺衍生物(底物1)和端乙炔基衍生物(底物2)作为起始原料;在金属钯催化剂和铜催化剂的共同作用下,在反应溶剂中进行反应,合成3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物。本专利技术中,X可以是OAc,OTf,I,Br,Cl,OSO2(CnF2n+1),n=0,1,4。优选地,X是OAc。本专利技术中,X包括但不仅仅局限与上述基团,例如,X还可以是多氟磺酸衍生物基团等。本专利技术中,PG可以是Ts,Ms,BoC,Bn,Ac,等。本专利技术中,R可以是脂肪基,芳基,功能性基团。本专利技术中,所述起始原料联烯胺衍生物(底物1)和端乙炔基衍生物(底物2)的用量比例是1equiv:2-4equiv。优选地,两者用量比例为1equiv:2.2equiv。本专利技术中,所述催化剂1是Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2。优选地,所述催化剂1是PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4。本专利技术中,所述钯催化剂1的用量为底物1的5-20mol%。优选地,所述钯催化剂1的用量为底物1的10mol%。本专利技术中,所述催化剂2是CuCl、CuBr或CuI。优选地,所述催化剂2是CuCl。本专利技术中,所述催化剂2的用量为底物1的1-10mol%。优选地,所述催化剂2的用量为底物1的5mol%。本专利技术中,所述配体是PCy3或PPh3。优选地,所述配体是无或PPh3。本专利技术中,所述配体的用量是10-40mol%。优选地,所述配体的用量是20mol%。本专利技术中,所述的碱性化合物是三乙胺(TEA),二异丙基乙基胺(DIEA),K2CO3,CsF,tBuONa,K3PO4或K3PO4·3H2O。优选地,所述的碱性化合物是K3PO4·3H2O。本专利技术中,所述碱性化合物的用量为2-4equiv。优选地,所述碱性化合物的用量是2equiv。本专利技术中,所述的溶剂是四氢呋喃(THF),2-甲基四氢呋喃,二氧六环(dioxane),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙醚(ether)。优选地,所述的溶剂是二氧六环(dioxane)。本专利技术中,所述的溶剂是四氢呋喃(THF),2-甲基四氢呋喃,二氧六环(dioxane),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙醚(ether)的的用量是1M-20M。优选地,所述的溶剂的用量是10M。本专利技术中,所述的反应温度是65~85℃。优选地,所述反应温度是85℃。本专利技术中,所述的反应时间是2-3小时。优选地,所述反应时间是2.5小时。具体地,本专利技术合成反应是:将催化剂1、催化剂2、配体(ligand)和碱性化合物混合搅匀放入适当封闭容器内,用惰性气体充分置换多次,使容器中呈现高纯单一的惰性气体气氛,将联烯胺按一当量溶于无水的溶剂(10M)当中,充分搅匀,一次性加入前文所述封闭容器中,而后,在确定的温度氛围中在确定的时间内将带有功能性官能团的端乙炔衍生物(两当量)等分逐一加入到前文所述的封闭容器当中,期间保持恒温,直到反应结束,而后,均速降至室温,加入弱酸性化合物,中和前文(1)中所述碱,搅拌2小时后,饱和食盐水洗涤一遍,用乙酸乙酯萃取,取有机相,过12cm层析柱,即得产物3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物,产率≥85%wt,回收过渡金属化合物;本专利技术合成方法所使用的各原料非常简单,均为工业化商品,简单易得,来源广泛,并且性能非常稳定,不需要特殊保存条件。本专利技术所用的各种金属催化剂和添加剂也都是常用的商品化试剂,非常稳定,而且具有成本低、产率高、工艺简、污染少的特色,完全可适用于大规模生产。具体实施方式结合以下具体实施例,对本专利技术作进一步的详细说明,本专利技术的保护内容不局限于以下实施例;在不背离专利技术构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本专利技术中,并且以所附的权利要求书为保护范围;实施本专利技术的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本专利技术没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种合成3‑乙烯基‑4‑乙炔基‑2,3‑二氢吡咯衍生物的方法,其特征在于,采用如下步骤:(1)将催化剂1、催化剂2、配体(ligand)和碱性化合物混合搅匀放入适当封闭容器内,用惰性气体充分置换多次,使容器中呈现高纯单一的惰性气体气氛,将联烯胺(图示1所示化合物1结构)按一当量溶于无水的溶剂(10M)当中,充分搅匀,一次性加入前文所述封闭容器中,而后,在确定的温度中,在确定的时间内将带有功能性官能团的端乙炔衍生物(两当量)平均等分量逐一加入到前文所述的封闭容器当中,期间保持恒温,直到反应结束,反应方程式(I)所示:

【技术特征摘要】
1.一种合成3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物的方法,其特征在于,采用如下步骤:(1)将催化剂1、催化剂2、配体(ligand)和碱性化合物混合搅匀放入适当封闭容器内,用惰性气体充分置换多次,使容器中呈现高纯单一的惰性气体气氛,将联烯胺(图示1所示化合物1结构)按一当量溶于无水的溶剂(10M)当中,充分搅匀,一次性加入前文所述封闭容器中,而后,在确定的温度中,在确定的时间内将带有功能性官能团的端乙炔衍生物(两当量)平均等分量逐一加入到前文所述的封闭容器当中,期间保持恒温,直到反应结束,反应方程式(I)所示:式(I);其中:(2)均速降至室温,加入弱酸性化合物,中和(1)中所述碱性化合物,搅拌2小时后,饱和食盐水洗涤一遍,用乙酸乙酯萃取,取有机相,过12cm层析柱,即得产物3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物,产率≥85%wt,回收过渡金属化合物,回收率≥90%wt。2.根据权利要求1所述的一种合成3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物的方法,其特征在于:所述的催化剂1是Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2,所述催化剂1的用量为5-20%mol。3.根据权利要求1所述的一种合成3-乙烯基-4-乙炔基-2,3-二氢吡咯衍生物的方法,其特征在于:所述的催化...

【专利技术属性】
技术研发人员:刘会梁寒冰焦鲁杨姚树志梁文静
申请(专利权)人:山东理工大学
类型:发明
国别省市:山东,37

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