本发明专利技术公开了Fasamycins类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。本发明专利技术从师岗链轮丝菌(Streptoverticillium morookaense)SC1169发酵物中分离纯化得到8个新的Fasamycins类化合物。体外抗菌活性测试结果表明，这些Fasamycins类化合物对金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)有非常强的抑制作用。Fasamycins类化合物结构新颖，特别是对耐药菌抗菌活性显著，有着很高的研发潜力。本发明专利技术的Fasamycins类化合物可以作为一种新型抗菌素应用于耐药菌的防治。
Fasamycins compounds and their preparation methods and their application in the preparation of antibacterial agents
The invention discloses a class Fasamycins compound and a preparation method thereof and its application in the preparation of antibacterial agents. Eight novel Fasamycins were isolated and purified from the fermentation broth of Streptoverticillium morookaense SC1169. Antimicrobial activity test in vitro showed that these Fasamycins had very strong inhibitory effects on Staphylococcus aureus (MSSA), Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), Enterococcus faecium (VSE) and Vancomycin-resistant Enterococcus faecium (VRE). Fasamycins have novel structures, especially their antimicrobial activity against drug-resistant bacteria, and have high research and development potential. The Fasamycins compound of the invention can be used as a new antibiotic for the control of drug-resistant bacteria.
【技术实现步骤摘要】
Fasamycins类化合物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用
：本专利技术属于生物医药领域，具体涉及采用师岗链轮丝菌(Streptoverticilliummorookaense)SC1169生产Fasamycins类化合物的方法和在制备抗菌药物中的应用。
技术介绍
：20世纪40年代，由弗莱明从青霉菌中发现的青霉素作为第一个应用于临床的抗生素，挽救了大量受感染者的生命。此后，随着对抗生素深入的开发与研究，大量新型的抗生素相继出现并在临床中得到广泛应用，使肺炎、结核、脑膜炎等疾病致死率显著降低。但随着抗生素的大规模不合理使用，大量致病菌对已有的抗生素产生了耐药性。1961年，英国首次报道了耐金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，时至今日，随着像耐万古霉素屎肠球菌(VRE)，耐喹诺酮铜绿假单孢菌等多重耐药菌在全世界各地大量出现，已有的抗生素慢慢失去了它们的作用。因此寻找拥有新颖作用机制的新型抗生素成为治疗多重耐药菌感染最迫切的需求。Fasamycin类化合物是一类由放线菌产生的稀有的PKSII型聚酮类抗生素，目前文献和专利已报道的该类化合物仅有33个(①Omura,S.；Takahashi,Y.；Kim,Y.JapanesePatent2009,JP2009046404；②Feng,Z.；Kallifidas,D.；Brady,S.F.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2011,108,12629-12634；③Qin,Z.；Munnoch,J.T.；Devine,R.；Holmes,N.A.；Seipke,R.F.；Wilkinnson,K.A.；Wilkinson,B.；Hutchings,M.I.Chem.Sci.2017,8,3218-3227)。
技术实现思路
：本专利技术的第一个目的是提供一类结构新颖具有抗革兰氏阳性菌的化合物-Fasamycins化合物。本专利技术的Fasamycins化合物或其盐，其化学结构式如式(1)所示：在我们研究师岗链轮丝菌(Streptoverticilliummorookaense)SC1169的活性次级代谢产物过程中，发现了这类结构新颖的Fasamycins类化合物，并且通过量子化学计算(势能面扫描、QST3寻找过渡态)和ECD及旋光度测定确定了这类化合物的轴手性。体外抗菌活性测试结果表明，这类Fasamycins化合物对金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)表现出非常强的抑制作用，其最强活性是万古霉素的两倍。因此Fasamycins类化合物是一类具有潜在开发成临床治疗耐药菌新型抗菌剂良好前景的先导化合物。因此，本专利技术的第二个目的旨在提供式(1)所示的Fasamycins类化合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：所述的Fasamycins类化合物是从师岗链轮丝菌(StreptoverticilliummorookaenseSC1169)的发酵培养物中分离得到的。优选，具体步骤如下：将师岗链轮丝菌(StreptoverticilliummorookaenseSC1169)采用小麦固体培养基发酵，发酵培养物用乙醇提取，提取物浓缩得到浸膏，浸膏溶于水后分别通过石油醚、乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取部分通过正相硅胶柱层析，用氯仿-甲醇混合剂作为洗脱剂，从体积比100:0、98:2，95:5、90:10、80:20、70:30的梯度进行洗脱，氯仿甲醇体积比95:5洗脱流份通过ODS柱层析，采用甲醇-水混合溶剂作为洗脱剂，从体积比10:90-80:20的梯度进行洗脱，根据薄层色谱结果合并共得到10个流份，收集甲醇-水体积比70:30洗脱的、再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.5、0.63和0.75的流份，合并后即为流份7，流份7通过制备高相液相色谱分离纯化得到化合物1和6；收集甲醇-水体积比70:30洗脱的、再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.55、0.7、0.8和0.88的流份，合并后得到流份6，流份6通过半制备高相液相色谱分离纯化得到化合物3，4和5；收集甲醇-水体积比80:20洗脱的，再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.38的流份9，流份9通过半制备高相液相色谱分离纯化得到化合物2和7；收集甲醇-水体积比80:20洗脱得到的流份10，再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.53和0.65的流份，合并后得到流份10，流份10通过半制备高相液相色谱分离纯化得到化合物8。所述的小麦固体培养基是：每50mLYMG培养基中加入小麦50g而得到的，所述的YMG培养基，每升含有4g葡萄糖、10g麦芽提取物、4g酵母提取物，1L水。本专利技术的第三个目的是提供师岗链轮丝菌(Streptoverticilliummorookaense)SC1169在制备上述Fasamycins类化合物中的应用。本专利技术的第四个目的是提供上述Fasamycins类化合物或其药用盐在制备抗菌药物中的应用。所述的抗菌药物优选为抗金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)或耐万古霉素屎肠球菌(VRE)的药物。本专利技术的第五个目的是提供一种抗菌药物，其特征在于，含有上述任一Fasamycins类化合物或其药用盐作为活性成分。所述的抗菌药物优选为抗金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)或耐万古霉素屎肠球菌(VRE)的药物。本专利技术从师岗链轮丝菌(Streptoverticilliummorookaense)SC1169发酵产物中分离得到八个新的Fasamycins类化合物，体外抑菌试验结果表明Fasamycins化合物类对金黄色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、屎肠球菌(VSE)和耐万古霉素屎肠球菌(VRE)有非常强的抑制作用。Fasamycins类化合物结构新颖，特别是对耐药菌抗菌活性显著，有很高的研发潜力。本专利技术的Fasamycins类化合物可以作为一种新型抗菌素应用于耐药菌的防治。本专利技术的师岗链轮丝菌(Streptoverticilliummorookaense)SC1169公开于文献：FengN,YeWH,WuP,HuangYC,XieHH,WeiXY.TwonewantifungalalkaloidsproducedbyStreptoverticilliummorookaense.TheJournalofAntibiotics,2007,60(3),179-183。该菌株本申请人也持有，并保证自申请日起20年内向公众提供该生物材料。具体实施方式：以下实施例是对本专利技术的进一步说明，而不是对本专利技术的限制。实验中所用溶剂氯仿、甲醇、石油醚、乙酸乙酯、乙醇、正丁醇等均为分析纯，由广州试剂二厂和天津富宇试剂公司生产。薄层硅胶层析板为烟台黄务硅胶开发试验厂生产。柱层析硅胶为青岛海洋化工厂生产(200～300目)。旋转蒸发仪为EYELAN-1001，EYELAA-1000S型循环水真空泵，EYELACA-1111型低温冷却液循环泵，To本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如式(1)所示的任一Fasamycins化合物或其盐：
【技术特征摘要】
1.如式(1)所示的任一Fasamycins化合物或其盐：2.一种权利要求1所述的Fasamycins类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：所述的Fasamycins类化合物是从师岗链轮丝菌(StreptoverticilliummorookaenseSC1169)的发酵培养物中分离得到的。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，具体步骤如下：将师岗链轮丝菌(StreptoverticilliummorookaenseSC1169)采用小麦固体培养基发酵，发酵培养物用乙醇提取，提取物浓缩得到浸膏，浸膏溶于水后分别通过石油醚、乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取部分通过正相硅胶柱层析，用氯仿-甲醇混合剂作为洗脱剂，从体积比100:0、98:2，95:5、90:10、80:20、70:30的梯度进行洗脱，氯仿甲醇体积比95:5洗脱流份通过ODS柱层析，采用甲醇-水混合溶剂作为洗脱剂，从体积比10:90-80:20的梯度进行洗脱，根据薄层色谱结果合并共得到10个流份，收集甲醇-水体积比70:30洗脱的、再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.5、0.63和0.75的流份，合并后即为流份7，流份7通过制备高相液相色谱分离纯化得到化合物1和6；收集甲醇-水体积比70:30洗脱的、再经薄层层析，展开剂为氯仿-甲醇体积比95:5，Rf值为0.55、0.7、0.8和0.88的流份，合并后得到流份6，流份6通过半...
【专利技术属性】
技术研发人员：魏孝义，吴萍，杨理，薛璟花，李翰祥，徐良雄，
申请(专利权)人：中国科学院华南植物园，
类型：发明
国别省市：广东,44
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