一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法技术

技术编号:18883289 阅读:65 留言:0更新日期:2018-09-08 06:26
本发明专利技术涉及一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,它包括以下步骤:(a)向反应容器中加入甲苯,用N2置换多次,加入炔丙醇后冷却至‑80℃~‑50℃,加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物,再依次滴加N,N‑二异丙基乙胺、1,2‑二氟‑4‑碘代苯,升温至50~80℃进行反应,提纯得化合物2;(b)向氢化反应釜中加入所述化合物2以及Pd‑CaCO3催化剂,用H2置换多次,升温至30~80℃进行反应,提纯得化合物3;(c)向反应瓶中加入1,2二氯乙烷,冷却至‑50℃~‑20℃后依次加入二乙基锌、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液,搅拌并升温至40~50℃进行反应。极大地减少了合成步骤、提高了产品质量和产率。

Synthesis method of anticoagulant drug intermediate for Cagre's raw material

The present invention relates to a synthetic method for the intermediate of anticoagulant Ticagrel raw material, which comprises the following steps: (a) adding toluene to the reaction vessel, replacing it with N2 several times, adding propargyl alcohol, cooling it to 80 8209 Difluoro_4_iodobenzene was reacted at 50~80 C to purify compound 2; (b) The compound 2 and Pd_CaCO 3 catalyst were added to the hydrogenation reactor, replaced by H2 for several times, and the reaction temperature was raised to 30~80 C to purify compound 3; (c) 1,2 dichloroethane was added to the reaction bottle and cooled to 50 2. Diethylzinc, Diiodomethane and Diiodomethane solution of the compound 3 are added successively after 0 C, stirred and heated to 40 ~ 50 C for the reaction. The synthetic steps are greatly reduced, and the quality and yield of the products are improved.

【技术实现步骤摘要】
一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法
本专利技术属于药物合成领域,涉及一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,具体涉及一种(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲醇的合成方法。
技术介绍
替卡格雷是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药;口服使用后起效迅速,能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷的抗血小板作用是可逆的,其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用;是一种前景广阔的抗凝血药。反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸在合成其中间体反式-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙胺中作为其反应原料起着重要的作用;而(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲醇是合成反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的关键中间体,其存在反应步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重和成本较高等缺陷。
技术实现思路
本专利技术目的是为了克服现有技术的不足而提供一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法。为达到上述目的,本专利技术采用的技术方案是:一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,它包括以下步骤:(a)向反应容器中加入甲苯,用N2置换多次,加入炔丙醇后冷却至-80℃~-50℃,加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物,再依次滴加N,N-二异丙基乙胺、1,2-二氟-4-碘代苯,升温至50~80℃进行反应,提纯得化合物2;(b)向氢化反应釜中加入所述化合物2以及Pd-CaCO3催化剂,用H2置换多次,升温至30~80℃进行反应,提纯得化合物3;(c)向反应瓶中加入1,2二氯乙烷,冷却至-50℃~-20℃后依次加入二乙基锌、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液,搅拌并升温至40~50℃进行反应,冷却至-50℃~-20℃并加入饱和食盐水淬灭反应,用硅藻土为介质进行过滤,滤液浓缩并纯化得消旋化合物4即可。优化地,步骤(a)中,所述Pd(PPh3)2Cl2和CuI的摩尔比为3:10。进一步地,步骤(a)中,所述N,N-二异丙基乙胺和所述1,2-二氟-4-碘代苯的滴加时间相互独立地为20~40min。优化地,步骤(d)中,所述RuCl3.3H2O加入量为所述化合物4加入量的1~4%。由于上述技术方案运用,本专利技术与现有技术相比具有下列优点:本专利技术抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,通过重新设计合成路线以先后获得化合物2、化合物3和消旋化合物4等,这样仅需3部即能完成(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲醇的合成,极大地减少了合成步骤、提高了产品质量和产率。附图说明附图1为本专利技术抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法流程图;附图2为本专利技术抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法中化合物2的核磁图谱;附图3为本专利技术抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法中化合物3的核磁图谱。具体实施方式本专利技术抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,如图1所示,它包括以下步骤:(a)向反应容器中加入甲苯,用N2置换多次,加入炔丙醇后冷却至-80℃~-50℃,加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物,再依次滴加N,N-二异丙基乙胺、1,2-二氟-4-碘代苯,升温至50~80℃进行反应,提纯得化合物2;(b)向氢化反应釜中加入所述化合物2以及Pd-CaCO3催化剂,用H2置换多次,升温至30~80℃进行反应,提纯得化合物3;(c)向反应瓶中加入1,2二氯乙烷,冷却至-50℃~-20℃后依次加入二乙基锌、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液,搅拌并升温至40~50℃进行反应,冷却至-50℃~-20℃并加入饱和食盐水淬灭反应,用硅藻土为介质进行过滤,滤液浓缩并纯化得消旋化合物4即可。通过重新设计合成路线以先后获得化合物2、化合物3和消旋化合物4等,这样仅需4部即能完成(1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基甲醇的合成,极大地减少了合成步骤、提高了产品质量和产率。步骤(a)中,上述Pd(PPh3)2Cl2和CuI的摩尔比优选为3:10。步骤(a)中,所述N,N-二异丙基乙胺和所述1,2-二氟-4-碘代苯的滴加时间相互独立地为20~40min。下面将结合对本专利技术优选实施方案进行详细说明:实施例1本实施例提供一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,它包括以下步骤:(a)向1L的三口反应瓶中加入100ml甲苯,用N2置换三次,加入炔丙醇(28g,500mmol)后冷却至-78℃,加入Pd(PPh3)2Cl2(5.25g,15mmol)和CuI(4.75g,50mmol)的混合物,再依次滴加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,129g,1.0mol)和1,2-二氟-4-碘代苯(60g,500mmol),滴加N,N-二异丙基乙胺和1,2-二氟-4-碘代苯时注意温度控制,大约滴加30分钟时间;升温至70℃搅拌反应8小时(此时点TLC确定反应基本完全),冷却到常温,通过硅藻土介质过滤洗涤不溶物,浓缩,柱层析纯化得到29g化合物2(收率为70%,纯度99.5%),其核磁图谱为图2:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.26-7.05(m,3H),4.48(s,2H),1.85(br,1H)。(b)向氢化反应釜中加入29g化合物2以及3gPd-CaCO3催化剂(含5wt%的Pd),用H2置换三次,升温至50℃进行反应24小时(此时TLC显示原料已经完全转化);停止反应,硅藻土过滤后,浓缩得到29g化合物3(收率99%,纯度99.8%);其核磁图谱为图3:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.18-7.04(m,2H),6.97-6.94(m,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),6.96-6.90(m,1H),4.10(d,J=4.0Hz,1H),1.66(br,1H)。(c)向500ml三口反应瓶中加入40ml1,2二氯乙烷,冷却至-30℃后依次加入二乙基锌(115mL,115mmol,3.5eq)、二碘甲烷(55g,55mmol,3.5eq)以及化合物3(5.6g,33mmol)的二碘甲烷溶液(6ml),搅拌并升温至45℃反应10h(此时TLC显示料基本消失),冷却至-30℃并加入饱和食盐水淬灭反应,用硅藻土为介质进行过滤,滤液浓缩并纯化得4g消旋化合物4(收率66%、纯度99.5%,制得的消旋化合物4具有两种对应异构体);其核磁为:1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.97-6.86(m,3H),4.20-4.25(s,1H),3.40-3.34(m,1H),3.61-3.57(m,1H),1.91-1.82(m,1H),1.68-1.60(m,1H),0.97-0.93(m,1H),0.60-0.65(m,1H)。实施例2本实施例提供一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,它与实施例1中的基本一致,不同的是:步骤(a)中,加入4.5gPd(PPh3)2Cl2,柱层析纯化得到26.9g化合物2(收率为65%,纯度99.5%)。实施例3本实施例提供一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,它与实施例1中的基本一致,不同本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,其特征在于,它包括以下步骤:(a)向反应容器中加入甲苯,用N2置换多次,加入炔丙醇后冷却至‑80℃~‑50℃,加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物,再依次滴加N,N‑二异丙基乙胺、1,2‑二氟‑4‑碘代苯,升温至50~80℃进行反应,提纯得化合物2;(b)向氢化反应釜中加入所述化合物2以及Pd‑CaCO3催化剂,用H2置换多次,升温至30~80℃进行反应,提纯得化合物3;(c)向反应瓶中加入1,2二氯乙烷,冷却至‑50℃~‑20℃后依次加入二乙基锌、二碘甲烷以及所述化合物3的二碘甲烷溶液,搅拌并升温至40~50℃进行反应,冷却至‑50℃~‑20℃并加入饱和食盐水淬灭反应,用硅藻土为介质进行过滤,滤液浓缩并纯化得消旋化合物4即可。

【技术特征摘要】
1.一种抗凝血药物替卡格雷原料中间体的合成方法,其特征在于,它包括以下步骤:(a)向反应容器中加入甲苯,用N2置换多次,加入炔丙醇后冷却至-80℃~-50℃,加入Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物,再依次滴加N,N-二异丙基乙胺、1,2-二氟-4-碘代苯,升温至50~80℃进行反应,提纯得化合物2;(b)向氢化反应釜中加入所述化合物2以及Pd-CaCO3催化剂,用H2置换多次,升温至30~80℃进行反应,提纯得化合物3;(c)向反应瓶中加入1,2二氯乙烷,冷却至-50℃~-20℃后依次加入二乙基锌、二...

【专利技术属性】
技术研发人员:倪润炎王伟刘可
申请(专利权)人:苏州金点生物科技有限公司
类型:发明
国别省市:江苏,32

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