四氢异喹啉衍生物的制备及应用制造技术

本发明专利技术主要涉及一系列含四氢异喹啉结构的化合物的合成及其在医学领域中的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一系列四氢异喹啉结构化合物，其能够抑制Aβ的聚合，拮抗AβO在神经细胞中的结合及其引起的细胞毒性，对治疗或改善AD具有应用前景。

【技术实现步骤摘要】
四氢异喹啉衍生物的制备及应用
本专利技术涉及一系列含四氢异喹啉结构的化合物，其制备方法及其在医学领域尤其是治疗和/或预防阿尔茨海默氏病中的应用。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(AD)是目前世界上排在前十位的杀手，是当今社会最常见、最可怕的脑变性疾病，是老年痴呆的重要根源。目前仅有5个批准的药物用于AD治疗，但效果甚微，甚至严重被质疑(CNSNeurosciTher2010,16(4)23,5–45)。至今，人们对AD缩手无策，AD仍是不能治疗、不能预防、不能减缓。世界上有4000多万AD患者，有近200万人死于AD。中国约有1000多万AD患者，随着中国人口的加速老龄化，AD患者的数量将会继续上升，给社会造成的经济负担将越来越重，发现治疗AD药物迫在眉睫。Aβ是前体蛋白APP被β-或γ-分泌酶降解的产物，Aβ单体容易发生聚合形成低(或寡)聚合体AβO，这种低分子聚合的AβO比单体Aβ毒性大，是导致神经细胞毒性的主要成分(AmJPathol.1999,155(3),853-62)。在正常情况下Aβ和AβO的产生和清除/降解处于平衡状态，其中neprilysin，apoE，lysosomal，insulin-degradingenzyme(IDE)等是清除Aβ和AβO的主要蛋白酶。在AD病变情况下，由于基因突变等导致Aβ的大量产生以及清除酶活性的降低造成过多AβO的形成，破坏膜通透性，激活谷氨酸受体致细胞兴奋毒性、线粒体功能障碍、溶酶体衰竭、Fyn/FAK/GSK3b/CDK5等信号传导紊乱、Tau蛋白过度磷酸化而发生聚合成斑块、神经组织退化、促凋亡酶caspase活性升高等，最终导致神经细胞凋亡(JAMANeurol2014,71(4),505-8)。AβO是导致AD的罪魁祸首，抑制AβO引起的信号发生，有助于改善CDK5等次级信号发展，有利于神经祖细胞(或干细胞)的扩增、转移、分化、成熟和神经的形成，有益于改善AD(PLoSONE9(11):e111898.doi:10.1371/journal.pone.0111898)。本专利技术涉及的化合物是一系列四氢异喹啉结构，这些化合物能够抑制Aβ聚合，拮抗AβO在神经细胞中的结合，阻止其引起的信号传导和细胞毒性，对AD的治疗或改善具有应用前景。
技术实现思路
本专利技术提供新型取代的四氢异喹啉化合物及其类似物，包括其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其用作阿尔茨海默氏病的选择性抑制剂。本专利技术亦提供用于制备本专利技术化合物的方法和中间体。本专利技术亦提供包含药学上可接受的载体和本专利技术的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的至少一种的药物组合物。本专利技术的化合物可用于治疗和/或预防阿尔茨海默氏病。本专利技术的化合物可用于疗法。本专利技术的化合物可用于制备供治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的药剂。本专利技术的化合物可单独使用、与本专利技术的其它化合物联用或者与一种或多种(优选一至两种)其它药物联用。本专利技术的这些特征和其它特征将随着本公开内容继续，以展开形式陈述。具体实施方式I.定义如上面和本专利技术整个说明书所用，下面的术语，除非另外指明，应当理解为具有下面的含义：术语“烷基”意指其可在链上具有约1至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于直链烷基链上。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和3-戊基。术语“烯基”意指包含碳-碳双键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选的烯基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性链烯基链上。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。术语“炔基”意指包含碳-碳叁键且可在链上具有约2至约6个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选炔基在链上具有2至约4个碳原子。支链意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线性炔基链上。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。术语“芳基”意指6至约14个碳原子，优选6至约10个碳原子的单环或多环环系统。代表性芳基包括苯基和萘基。术语“杂芳基”意指约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系统，其中环系统中一个或更多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。在多环环系统的情况下，由于环系统被定义为“杂芳基”，所以仅有一个环必须是芳族的。优选的杂芳基包含约5至6个环原子。杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮原子任选氧化为相应的N-氧化物。代表性杂芳基包括吡啶基、2-氧代-吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、2-氧代二氢引哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、喹喔啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基、苯并[1，2，3]三嗪基、苯并[1，2，4]三嗪基、4H-色烯基、吲嗪基、喹嗪基、6aH-噻吩并[2，3-d]咪唑基、1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶基、[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基、噻吩并[2，3-b]呋喃基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[2，3-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪基、6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并[d]唑基、3，3-二甲基-2-氧代二氢吲哚基、2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[[2，3-b]吡啶基、苯并[c][1，2，5]二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、3-氧代-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-2(3H)-基等。术语“非芳族杂环”意指含有3至10个原子、优选4至约7个碳原子的非芳族单环系统，其中环系统中的一个或多个原子为除碳原子以外的元素，例如氮、氧或硫。代表性非芳族杂环基团包括吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、2-氧代哌啶基、氮杂环庚烷基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代唑烷基、吗啉代、3-氧代吗啉代、硫代吗啉代、1，1-二氧代硫代吗啉代、哌嗪基、四氢-2H-嗪基等。术语“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基基团如本文所述。示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。具有所示的邻近杂环上的氮的羟基的化合物可以以“酮”式存在。例如，3-(2-羟基-[1，2，4]三唑并[1，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式I‑IV所示的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物

【技术特征摘要】
1.结构式I-IV所示的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物其中，R1-R5独立地选自：氢原子、卤素、C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基，其中所述C1-6烷基、烷基磺酰基、羟基烷基、烷氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂并环基分别独立地任选被一个或多个选自氘、氧代基、卤素、羟基、任选被烷基取代的氨基、任选被烷基取代的酰胺基、任选被卤素取代的烷基、任选被烷基取代的杂环亚基、磺酰基、氰基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、任选被氧代基取代的杂环基、芳基或杂芳基中的取代基取代；X和Y独立地选自：氢原子、氧代、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮、单或二(C1-C6烷基)氨基、单或二(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C7环烷基和3-7元杂环烷基的取代基；n和m独立地选自0、1、2、3、4、5。2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1-R5独立地选自：氢原子、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮，优选自氢原子、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；n独立地选自0、1、2、3、4、5、优选1、2、3。3.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X、Y各自独立地选自：氢原子、氧代、硝基、卤素、氨基、氰基、羟基、氨基羰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C3-C6烷酮，优选自氢原子、硝基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；m独立地选自0、1、2、3、4、5，优选1、2、3。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自：氢原子、甲基、甲氧基；n选自0、1、2、3；或者其中X、Y独立地选自氢原子、甲氧基、卤素、氨基、硝基；m选自1、2、3。5.根据前述权利要求任一项的化合物或其异构体、前药、药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述化合物选自：3-(3-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丙基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮，3-(4-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)丁基)-6,7-二甲氧基-4(3H)喹唑啉酮，7-氯-3-(2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-2(1H)异喹啉基)乙基)-6-硝基-4(3H...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，徐道华，李莉，汪桂飞，孙宇通，谢保城，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44