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一种抗锥虫、抗癌天然产物天然产物Cryptofolione的合成方法技术

技术编号:18837675 阅读:53 留言:0更新日期:2018-09-05 07:54
本发明专利技术公开了一种抗锥虫、抗癌天然产物天然产物Cryptofolione的合成方法,本发明专利技术利用丙烯醛与烯醇硅醚进行Mukaiyama羟醛反应后,用硼氢化钠还原酮成醇,再用对甲苯磺酸吡啶盐在甲苯溶液中回流得到式5化合物;肉桂醛和埃文斯手性助剂与进行埃文斯羟醛反应后,先用二异丁基氢化铝还原,再与金属铟活化的3‑丙烯溴加成,得到式9化合物;式9化合物利用动力学拆分多次拆分纯化;式9化合物与2,2‑二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐的条件下得到片段式10化合物后,与片段式5化合物利用Grubbs二代催化剂作烯烃复分解反应,和在盐酸的条件下脱保护基得到Cryptofolione。

【技术实现步骤摘要】
一种抗锥虫、抗癌天然产物天然产物Cryptofolione的合成方法
本专利技术涉及一种抗锥虫、抗癌天然产物Cryptofolione的合成方法,具体属于有机合成领域。
技术介绍
锥虫是一种寄生性类生物。在原生动物中,锥虫能够特征性地穿透另一生物体中的组织,主要以血液为食,对淋巴也有一定危害。这种行为能够引起许多疾病,如人中的锥虫病(南美洲的恰加斯病),恶性贫血症(surra),以及牛中的布鲁杆菌样疾病,均属于热带疾病,主要流行于非洲以及南美洲十五个热带国家。2014年11月10日,美国热带医学和卫生学会警告,美洲锥虫病(ChagasDisease)正肆虐美国,估计已有逾三十万人受感染。Cryptofolione的药理实验表明其具有显著地抗锥体虫活性。当Cryptofolione的浓度达到250μg/mL,锥体虫的数量能够减少77%;其还对巨噬细胞和前鞭毛体形态的利什曼原属虫表现出一定的抑制作用。Cryptofolione还是G2checkpoint抑制剂,checkpoint是细胞分裂周期(cellcycle)中的一套确保DNA复制和染色体(chromosome)分配质量的检查机制。是一类负反馈调节机制。当细胞周期进程中出现异常事件,如DNA复制异常时,这类调节机制就被激活。G2是细胞分裂周期的第三个阶段。当离子辐射或者化疗杀死癌细胞时,这类负反馈调节机制就被激活,细胞便对对受损的DNA进行修复,从而减弱了治疗效果,而G2checkpoint抑制剂可以抑制这一过程,从而达到阻止这类负反馈调节机制对DNA修复的目的;而Cryptofolione作为G2checkpoint抑制剂便可以通过抑制当癌细胞分裂过程中DNA被破坏时checkpoint调节机制被激活,从而帮助提高离子辐射杀死癌细胞或者放疗杀死癌细胞的效果。由于Cryptofolione具有良好的生物活性,但是因为分离手段的限制以及自然界具有生物活性的天然产物的含量较低,从自然界获取具有生物活性的Cryptofolione的量有限,因此Cryptofolione一经分离就吸引了众多有机化学家的关注。目前文献报道的合成该中间体的方法主要有:(1)JhilluSinghYadav等人于2012年发表在Synthesis上的题为FirstStereoselectiveTotalSynthesisofCryptomoscatoneD2andSynthesesof(5R,7S)-Kurzilactoneand(+)-CryptofolionebyanAsymmetricAcetateAldolApproach的研究论文;(2)H.M.Meshram等人于2011年发表在TetrahedronLetters上的题为Totalsynthesisof()-diosponginAand(+)-cryptofolioneviaasymmetricaldolreaction的研究论文;(3)BiswanathDas等人于2011年发表在Tetrahedron:Asymmetry上的题为Stereoselectivetotalsynthesisof(+)-cryptofolioneand(+)-goniothalamin的研究论文;(4)BiswanathDas等人于2011年发表在EfficientStereoselectiveTotalSynthesisof(+)-CryptofolioneandtheFirstSynthesisof(–)-Cryptocaryalactone的研究论文;(5)GowravaramSabitha等人于2010年发表在Synthesis上的题为StereoselectiveApproachestotheTotalSynthesisof(6R,4’S,6’R)-Cryptofolione的研究论文;(6)Katsuki,T.等人于2005年发表在Heterocycles上的题为AsymmetricSynthesisofCryptofolioneandDeterminationofItsAbsoluteConfiguration.的研究论文,纵观这些已知的合成路线,其路线较长,基本上都是在线性步骤7步以上,JhilluSinghYadav等人全合成路线甚至达到12步,合成成本高,严重制约了Cryptofolione的进一步研究,因此急需一条简洁、高效的合成Cryptofolione路线,本专利技术只需要6步,效率得到了大大的提升。
技术实现思路
本专利技术的目的就是要克服现有合成方法存在路线长,合成成本昂贵等问题,提供了一种全新的天然产物Cryptofolione的合成方法。为实现上述目的,本专利技术所设计的天然产物Cryptofolione的合成方法,其特别之处在于:采用“二分法”的合成策略,线性步骤仅为6步,且利用的是常规的化学试剂。天然产物Cryptofolione的合成方法,包括如下步骤:1)利用丙烯醛与烯醇硅醚进行Mukaiyama不对称羟醛反应后,先用硼氢化钠还原酮成醇后,再用对甲苯磺酸吡啶盐在甲苯溶液中回流得到式5化合物;2)肉桂醛和埃文斯(Evans)手性助剂进行埃文斯(Evans)羟醛反应后,先用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原,再与金属铟活化的3-丙烯溴加成,得到式9化合物;式9化合物利用动力学拆分多次拆分纯化;式9化合物与2,2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐的条件下得到片段式10化合物;3)利用Grubbs二代催化剂对式5化合物和式10化合物作烯烃复分解反应后,在盐酸的条件下脱保护基得到即可得到Cryptofolione。反应式如下式所示:所述步骤1)中,式2烯醇硅醚与式1丙烯醛进行Mukaiyama不对称羟醛反应的条件为:将四异丙醇钛(Ti(OiPr)4)、(R)-1,1-联二萘酚((R)-BINOL)和干燥的分子筛溶于四氢呋喃中,室温搅拌1小时,再将反应液冷却至-78℃,并缓慢滴加式1丙烯醛,30分钟后再将式2烯醇硅醚溶于四氢呋喃中滴加到反应液中,-78℃条件下反应2小时,然后升温到室温,搅拌过夜,检测到式1丙烯醛反应完后,重新冷却至-78℃,加入三氟乙酸,升温至室温搅拌1小时,即可得到式3化合物。所述步骤1)中,式3化合物溶于无水甲醇中,于0℃下缓慢加入硼氢化钠固体,搅拌反应0.5小时,即可得到式4化合物。所述步骤1)中,对甲苯磺酸吡啶盐加入到溶有式4化合物的干燥甲苯中,加热至回流反应5h即可得式5化合物。所述步骤2)中,在0℃氮气保护下,将四氯化钛滴加到溶有式7化合物的无水二氯甲烷溶液中,搅拌5分钟后慢慢N,N-二异丙基乙胺(DIPEA),反应30分钟,然后在-78℃下将肉桂醛溶于二氯甲烷中滴加进去,30分钟后升温至0℃再反应30分钟,然后用饱和氯化铵淬灭,即可得到式8化合物。所述步骤2)中,式8化合物溶于干燥的四氢呋喃中,降温至-78℃后缓慢加入二异丁丙基氢化铝(DIBAL-H),反应30分钟,向反应混合物中加入用饱和酒石酸钾钠水溶液淬灭,用乙酸乙酯萃取,将有机层合并后,经无水硫酸钠干燥,并在低温条件下真空浓缩得到还原产物粗产品。向粗产品中加入四氢呋喃:纯水=1:1的混合溶液,搅拌下加入铟粉末和3-溴丙烯。本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种抗锥虫、抗癌天然产物天然产物Cryptofolione的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:1)首先利用丙烯醛与烯醇硅醚进行Mukaiyama不对称羟醛反应,用硼氢化钠还原酮成醇后,再用对甲苯磺酸吡啶盐在甲苯溶液中回流得到式5化合物;2)肉桂醛和埃文斯手性助剂进行埃文斯羟醛反应后,用二异丁基氢化铝(DIBAL‑H)还原,再与金属铟活化的3‑丙烯溴加成,得到式9化合物;式9化合物利用动力学拆分多次拆分纯化;式9化合物与2,2‑二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐的催化作用下制备片段式10化合物;3)利用Grubbs二代催化剂对式5化合物和式10化合物作烯烃复分解反应和在盐酸的条件下脱保护基得到即可得到Cryptofolione,反应式如下图所示:

【技术特征摘要】
1.一种抗锥虫、抗癌天然产物天然产物Cryptofolione的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:1)首先利用丙烯醛与烯醇硅醚进行Mukaiyama不对称羟醛反应,用硼氢化钠还原酮成醇后,再用对甲苯磺酸吡啶盐在甲苯溶液中回流得到式5化合物;2)肉桂醛和埃文斯手性助剂进行埃文斯羟醛反应后,用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)还原,再与金属铟活化的3-丙烯溴加成,得到式9化合物;式9化合物利用动力学拆分多次拆分纯化;式9化合物与2,2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸吡啶盐的催化作用下制备片段式10化合物;3)利用Grubbs二代催化剂对式5化合物和式10化合物作烯烃复分解反应和在盐酸的条件下脱保护基得到即可得到Cryptofolione,反应式如下图所示:2.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法,其特征在于:步骤1)中,式2烯醇硅醚与式1丙烯醛进行Mukaiyama不对称羟醛反应的条件为:将四异丙醇钛、(R)-1,1-联二萘酚和干燥的分子筛溶于四氢呋喃中,室温搅拌1小时,再将反应液冷却至-78℃,并缓慢滴加式1丙烯醛,30分钟后再将式2烯醇硅醚溶于四氢呋喃中滴加到反应液中,-78℃条件下反应2小时,然后升温到室温,搅拌过夜,检测到式1丙烯醛反应完后,重新冷却至-78℃,加入三氟乙酸,升温至室温搅拌1小时,即可得到式3化合物。3.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法,其特征在于:步骤1)中,式3化合物溶于无水甲醇中,于0℃下缓慢加入硼氢化钠固体,搅拌反应0.5小时,即可得到式4化合物。4.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法,其特征在于:步骤1)中,对甲苯磺酸吡啶盐加入到溶有式4化合物的干燥甲苯中,加热至回流反应5h即可得式5化合物。5.根据权利要求1所述的天然产物Cryptofolione的合成方法,其特征在于:步骤2)中,在0℃氮气保护下,将四氯化钛滴加到溶有式7化合物的无...

【专利技术属性】
技术研发人员:王晓季李旺王博肖和盛周毅王继武庞易英彭莹孙永丽黄双平
申请(专利权)人:王晓季
类型:发明
国别省市:北京,11

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