一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一类带有Boc氨基巴比妥酸‑环己二烯螺环化合物及其合成方法，属于有机化学技术领域。采用1,1‑二氰基‑1,3‑二烯1和1,3‑二甲基巴比妥酸，有机溶剂中有机碱催化反应，在原料1完全转化时，向反应体系内加入Boc2O，高选择性合成了具有功能团化的Boc氨基巴比妥酸‑环己二烯螺环化合物4。该合成方法可适用于多种不同类型的1,1‑二氰基1,3‑二烯类化合物1，具有原料易得、操作简便、条件温和、反应产率高、可扩大量反应等优点。本发明专利技术方法采用环加成方式进行反应，原子经济性好；采用有机小分子催化，避免了过渡金属催化剂的使用，产品中不存在重金属污染。

【技术实现步骤摘要】
一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法
本专利技术涉及一类螺环化合物的制备方法，具体涉及到一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物及其合成方法，属于有机合成

技术介绍
巴比妥酸(又称丙二酰脲)，化学名为2,4,6-嘧啶三酮，可用作分析试剂、有机合成原料、塑料和染料的中间体、聚合反应的催化剂等方面；丙二酰脲亚甲基上的两个氢原子被烃基取代后的部分称为巴比妥酸衍生物，是一类具有重要药理活性的化合物，具有镇静，麻醉，抗焦虑，抗惊厥，镇痛，抗癌，抗艾滋病和免疫调节等多种活性(Bioorg.Med.Chem.2011,19,4985；CNSNeurosci.Ther.2009,15,24；CNSDrugs.2008,22,1037；Clin.CancerRes.2004,10,4038.)。其中作为巴比妥类药物中的螺巴比妥酸也显示出一系列的药理和生理活性(Org.Biomol.Chem.2017,15,5298；TetrahedronLett.2017,58,2865；Adv.Synth.Catal.2016,358,2619；J.Org.Chem.2015,80,10380；Org.Lett.2016,18,1302.)，并引起了很多关注。如图1所示为一些具有生理活性的螺巴比妥类化合物。例如，化合物(I)(Pharm.Res.1995,12,1240.)、(II)和(VII)(Farmaco.2001,56,459.)显示抗惊厥活性。螺苯巴比妥-环戊烷(III)可以用作修饰寡核苷酸构建中的构象锁定单元(J.Org.Chem.2002,67,1302.)。螺巴比妥-吡咯烷酮(IV)是MMP-13的有效抑制剂，可用于骨关节炎和类风湿性关节炎(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1101.)。螺巴比妥-吡咯烷(V)是螺环神经肽类似物(J.Org.Chem.2008,73,3608.)。螺巴比妥-环己酮(VI)是有效的α-葡萄糖苷酶抑制剂(Bioorg.Med.Chem.2015,23,6740.)，螺巴比妥-环氧戊环(VIIII)是一种TNF转化酶抑制剂(USPat.Appl.2003,0229084.)。除了生物学重要性之外，这些螺环已广泛用于合成新型配体，催化剂和一些特殊的有机光电子合成材料。因此，开发一种高效合成巴比妥酸螺环类化合物的方法是值得期待的。调研文献发现，常通过巴比妥酸和相应的羰基衍生物(醛和酮)之间的缩合反应衍生的巴比妥酸烯烃与炔酮、3-异硫氰酸根羟吲哚或联烯酸酯之间的环加成构建巴比妥酸-螺环衍生物，但是直接由N,N′-二取代巴比妥酸与1,1-二氰基-1,3-二烯之间的串联环化反应构建巴比妥酸类-环己烯螺环化合物尚且鲜有报道。鉴于此，发展简单高效的合成方法及多样的巴比妥酸类螺环化合物是非常重要的。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供了一种巴比妥酸-环己烯螺环化合物的合成方法，尤其是提供一种在相同的溶剂下直接通过催化剂的调控，两分子底物进行环化合成两种不同官能团化的巴比妥酸-环己烯螺环化合物。本专利技术方法是一种有效的胺催化的1,1-二氰基-1,3-二烯和1,3-二甲基巴比妥酸反应合成巴比妥酸-环己烯螺环化合物的方法。该方法是由胺催化进行的。反应的方程式用下式表示：其特征在于，包括如下操作：将1,1-二氰基-1,3-二烯1和1,3-二甲基巴比妥酸，在有机溶剂中，采用碱催化反应，得到带有亚胺基的巴比妥酸-环己烯螺环化合物2。其中，R1为烷基、苯基或取代苯基，R2为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。进一步地，所述R1中烷基选自异丙基、环己基或环丙基，R1取代苯基中取代基选自甲基、甲氧基或氯中一个或多个；R2取代苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中一个或多个。进一步地，所述碱催化反应中，碱包括有机碱或无机碱。有机碱选自二异丙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、四甲基胍、乌洛托品、三乙烯二胺、四甲基乙二胺、三叔胺、二乙基胺、哌啶、叔丁胺、正丁胺、四氢吡咯、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N,N′-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、1,8-双二甲氨基萘；无机碱选自碳酸钾、碳酸铯或氢氧化钠。碱优选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、四甲基胍、DBU、二异丙胺。进一步地，所述反应溶剂可以是极性或非极性溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚。优选四氢呋喃。进一步地，所述1,1-二氰基-1,3-二烯1、1,3-二甲基巴比妥酸与碱催化剂摩尔比为1:1-1.5：0.01-0.1。具体比例依据催化剂的选择进行选择，例如当选用i-Pr2NH为催化剂时，三者摩尔比优选为1:1.2:0.05；当选用Et3N为催化剂时，三者摩尔比优选为1:1.2:0.02。采用本专利技术方法所得产物经过柱层析方法加以分离。所用的洗脱剂是为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂为乙酸乙酯—石油醚混合溶剂，其体积比是极性溶剂：非极性溶剂＝1：10。优选乙酸乙酯：石油醚＝1：10。进一步地，本反应优选在室温下进行。以i-Pr2NH(5mol％)或Et3N(2mol％)做催化剂为例，反应产率良好，分别以45-99％和46-97％得到目标化合物2。本专利技术另一种带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4的合成方法是采用一锅法生成目标产物，用下面的方程式进行表示：其特征在于，包括如下操作：将1,1-二氰基-1,3-二烯1和1,3-二甲基巴比妥酸，在有机溶剂中，采用有机碱催化反应，在原料1完全转化时，体系内生成2完全转化为另一种中间化合物，此时向反应体系内加入Boc2O，中间化合物则转化为带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4。其中，R1为烷基、苯基或取代苯基，R2为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。进一步地，所述R1中烷基选自异丙基、环己基或环丙基，R1取代苯基中取代基选自甲基、甲氧基或氯中一个或多个；R2取代苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中一个或多个。进一步地，有机碱选自DMAP、TMEDA或四氢吡咯。Boc2O加入量不低于原料1的2.0当量。进一步地，所述反应溶剂可以是极性或非极性溶剂，如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙腈、四氢呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙醚。优选四氢呋喃。进一步地，所述1,1-二氰基1,3-二烯1、1,3-二甲基巴比妥酸与有机碱摩尔比为1:1-1.2:0.1-0.5。采用本专利技术方法所得产物可以经过柱层析方法加以分离。所用的洗脱剂是为极性溶剂和非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂为乙酸乙酯—石油醚混合溶剂，其体积比是极性溶剂：非极性溶剂＝1：10。优选乙酸乙酯：石油醚＝1：10。进一步地，本反应优选在室温下进行。本反应产率较好，目标化合物4的分离收率61-98％。专利技术有益效果：1)合成过程简单、高效，通过1,1-二氰基-1,3-二烯和1,3-二甲基巴比妥酸形式上[5+1]环化反应，在相同溶剂下使用不同的胺催化反应可以获得两种不同官能团化的巴比妥酸-环己烯螺环化合物；2)原料价廉易得；反应条件温和，操作简便；底物的适用范围广且可以进行扩大量实验。附图说明：图1为
技术介绍
中一些具有生理活性的螺巴比妥类化合本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类带有Boc氨基巴比妥酸‑环己二烯螺环化合物，其结构式如下所示：

【技术特征摘要】
1.一类带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物，其结构式如下所示：其中，R1为烷基、苯基或取代苯基，R2为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。2.一种如权利要求1所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于，包括如下操作：将1,1-二氰基-1,3-二烯1和1,3-二甲基巴比妥酸，在有机溶剂中，采用有机碱催化反应，在原料1完全转化时，向反应体系内加入Boc2O，得到带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物4，反应方程式为：其中，R1为烷基、苯基或取代苯基，R2为苯基、取代苯基、噻吩基或萘基。3.根据权利要求2所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述R1中烷基选自异丙基、环己基或环丙基，R1取代苯基中取代基选自甲基、甲氧基或氯中一个或多个；R2取代苯基中取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、甲氧基中一个或多个。4.根据权利要求2所述带有Boc氨基巴比妥酸-环己二烯螺环化合物的合成方法，其特征在于：所述反应溶剂选自极性或非极性溶剂。5.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪游清，完颜东艳，张永娜，刘颖，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：河南,41