一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种3‑氨基‑7‑氯喹啉的合成方法。本发明专利技术的合成方法，以4‑氯‑1‑甲基‑2‑硝基苯为原料，与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行甲酰化反应生成4‑氯‑2‑硝基苯甲醛，再与3,3‑二乙氧基丙酸乙酯进行关环反应生成7‑氯‑3‑喹啉甲酸乙酯，在碱性条件下水解生成7‑氯‑3‑喹啉甲酸，与叠氮磷酸二苯酯经过Curtius重排反应生成3‑叔丁氧羰基氨基‑7‑氯喹啉，最后通过脱去叔丁氧羰基得到3‑氨基‑7氯喹啉。本发明专利技术的3‑氨基‑7‑氯喹啉的合成方法，合成路线简洁，工艺合理，原料成本低、简单易得，操作和后处理方便，总收率高，易于放大，可进行大规模生产的3‑氨基‑7‑氯喹啉。

【技术实现步骤摘要】
一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法
本专利技术属于药物中间体合成
，涉及一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法。
技术介绍
3-氨基-7-氯喹啉是7-氯-3-氟-4-氨基喹啉的关键中间体，3-氨基-7-氯喹啉在氢氟酸条件下与亚硝酸钠经过重氮化反应生成7-氯-3-氟喹啉，再经过Buchwald-Hartwig胺化反应生成7-氯-3-氟-4-氨基喹啉。四位的氨基能延长与金刚烷、苯并噻吩等化合物偶联生成高效的药物分子候选物，被认为是一种非常有效的抗疟疾药物，这些有生物活性的氨基喹啉组合分子与青蒿素为基础的联合治疗被证明非常有效。疟原虫寄生虫的生命周期包括几个阶段，感染疟原虫的疱疹始于被感染的雌性疟蚊叮咬，然后疟原虫孢子转移到肝脏，然后感染并且发展。所以疟原虫阶段似乎是针对预防性干预的新型抗疟疾药物的新靶点。这一系列的化合物被报道改善了血液阶段的抗疟原虫活性，所以对这些氨基喹啉组合分子的研究成为了医学界研究的前沿热门之一。目前，3-氨基-7-氯喹啉合成的主要方法是由7-氯-3-硝基喹啉在高温下经过还原反应生成3-氨基-7-氯喹啉。但是，此方法对于催化剂的消耗严重，且7-氯-3-硝基喹啉是非商业化试剂，成本高，不能大规模生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的之一在于提供一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，合成路线简单，收率高，节约了成本，可大规模生产。为达此目的，本专利技术采用以下技术方案：一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：1)将4-氯-1-甲基-2-硝基苯溶于溶剂中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌加热反应，降温后加入高碘酸钠和DMF的混合溶液，继续搅拌反应，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，其中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1～10)；2)将步骤1)得到的4-氯-2-硝基苯甲醛溶于溶剂中，在催化剂作用下，加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯，加热反应，得到7-氯-3-喹啉甲酸乙酯；3)将步骤2)得到的7-氯-3-喹啉甲酸乙酯溶于溶剂中，碱性条件下搅拌反应，得到7-氯-3-喹啉甲酸；4)将步骤3)得到的7-氯-3-喹啉甲酸溶于溶剂中，加入叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇、催化剂，加热搅拌反应，得到3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉；5)将步骤4)得到的3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉溶于溶剂中，加入酸反应，得到3-氨基-7-氯喹啉。步骤1)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺。步骤1)中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1～10)，例如所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10。优选地，步骤1)中，所述加热的温度为120～140℃，例如加热的温度为120℃、125℃、130℃、135℃、140℃；所述加热搅拌反应的时间为45～50h，例如加热搅拌反应的时间为45h、46h、47h、48h、49h、50h。步骤2)中，所述溶剂为乙醇。优选地，步骤2)中，所述催化剂为氯化亚锡。优选地，步骤2)中，所述4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～5)，例如所述4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5。优选地，步骤2)中，所述加热的温度为80～100℃，例如加热的温度为80℃、85℃、90℃、95℃、100℃；所述反应的时间为3～5h，例如反应的时间为3h、3.5h、4h、4.5h、5h。步骤3)中，所述溶剂为甲醇。优选地，步骤3)中，所述碱性条件为加入氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的水溶液。优选地，步骤3)中，所述氢氧化钠的浓度为10～40％，例如氢氧化钠的浓度为10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％。优选地，步骤3)中，所述7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:(1～3)，例如所述7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3。优选地，步骤3)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为2～4h，例如反应的时间为2h、2.5h、3h、3.5h、4h。步骤4)中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。优选地，步骤4)中，所述催化剂为三乙胺。优选地，步骤4)中，所述7-氯-3-喹啉甲酸与所述叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:(1～1.5)，例如所述7-氯-3-喹啉甲酸与所述叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5。优选地，步骤4)中，所述加热的温度为80～120℃，例如加热的温度为80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃、120℃；所述反应的时间为4～6h，例如反应的时间为4h、4.5h、5h、5.5h、6h。步骤5)中，所述溶剂为乙酸乙酯。优选地，步骤5)中，所述酸为盐酸、三氟乙酸或硫酸。优选地，步骤5)中，所述盐酸的浓度为1～12M。优选地，步骤5)中，所述反应的温度为20～30℃，例如反应的温度为20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃；所述反应的时间为10～15h，例如反应的时间为10h、11h、12h、13h、14h、15h。作为本专利技术的优选方案，3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，包括如下步骤：步骤1)，将4-氯-1-甲基-2-硝基苯溶于二甲基甲酰胺中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热至120～140℃反应45～50h，反应完全后降温至室温，在保持20℃以下温度条件下，缓慢加入高碘酸钠和DMF的混合溶液，搅拌加热至20～30℃反应2～4h，反应完全后，抽滤、旋干过柱，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，其中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1～10)；2)将步骤1)得到的4-氯-2-硝基苯甲醛溶于乙醇中，在氯化亚锡作用下，加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯，加热至80～100℃反应3～5h，旋干乙醇后加入乙酸乙酯溶解，并用饱和碳酸钠中和至弱碱性，过滤、萃取，有机层旋干过柱，得到7-氯-3-喹啉甲酸乙酯，其中，所述4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1～5)；3)将步骤2)得到的7-氯-3-喹啉甲酸乙酯溶于甲醇中，加入氢氧化钠水溶液，搅拌20～30℃反应2～4h，得到7-氯-3-喹啉甲酸，其中，所述7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与所述氢氧化钠的摩尔比为1:(1～3)；4)将步骤3)得到的7-氯-3-喹啉甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇、三乙胺，加热至80～120℃搅拌反应4～6h，得到3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉，其中，所述7-氯-3-喹啉甲酸与所述叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:(1～1.5)；5)将步骤4)得到的3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉溶于乙酸乙酯中，加入盐酸，20～30℃反应10～15h后得到3-氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种3‑氨基‑7‑氯喹啉的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：1）将4‑氯‑1‑甲基‑2‑硝基苯溶于溶剂中，加入N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌加热反应，降温后加入高碘酸钠和DMF的混合溶液，继续搅拌反应，得到4‑氯‑2‑硝基苯甲醛，其中，所述4‑氯‑1‑甲基‑2‑硝基苯与所述N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1~10)；2）将步骤1）得到的4‑氯‑2‑硝基苯甲醛溶于溶剂中，在催化剂作用下，加入3,3‑二乙氧基丙酸乙酯，加热反应，得到7‑氯‑3‑喹啉甲酸乙酯；3）将步骤2）得到的7‑氯‑3‑喹啉甲酸乙酯溶于溶剂中，碱性条件下搅拌反应，得到7‑氯‑3‑喹啉甲酸；4）将步骤3）得到的7‑氯‑3‑喹啉甲酸溶于溶剂中，加入叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇、催化剂，加热搅拌反应，得到3‑叔丁氧羰基氨基‑7‑氯喹啉；5）将步骤4）得到的3‑叔丁氧羰基氨基‑7‑氯喹啉溶于溶剂中，加入酸反应，得到3‑氨基‑7‑氯喹啉。

【技术特征摘要】
1.一种3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步骤：1）将4-氯-1-甲基-2-硝基苯溶于溶剂中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，搅拌加热反应，降温后加入高碘酸钠和DMF的混合溶液，继续搅拌反应，得到4-氯-2-硝基苯甲醛，其中，所述4-氯-1-甲基-2-硝基苯与所述N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:(1~10)；2）将步骤1）得到的4-氯-2-硝基苯甲醛溶于溶剂中，在催化剂作用下，加入3,3-二乙氧基丙酸乙酯，加热反应，得到7-氯-3-喹啉甲酸乙酯；3）将步骤2）得到的7-氯-3-喹啉甲酸乙酯溶于溶剂中，碱性条件下搅拌反应，得到7-氯-3-喹啉甲酸；4）将步骤3）得到的7-氯-3-喹啉甲酸溶于溶剂中，加入叠氮磷酸二苯酯、叔丁醇、催化剂，加热搅拌反应，得到3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉；5）将步骤4）得到的3-叔丁氧羰基氨基-7-氯喹啉溶于溶剂中，加入酸反应，得到3-氨基-7-氯喹啉。2.根据权利要求1所述的3-氨基-7-氯喹啉的合成方法，其特征在于，步骤1）中，所述溶剂为二甲基甲酰胺；优选地，步骤1）中，所述加热的温度为120~140℃，所述加热搅拌反应的时间为45~50h。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤2）中，所述溶剂为乙醇；优选地，步骤2）中，所述催化剂为氯化亚锡；优选地，步骤2）中，所述4-氯-2-硝基苯甲醛与所述3,3-二乙氧基丙酸乙酯的摩尔比为1:(1~5)；优选地，步骤2）中，所述加热的温度为80~100℃，所述反应的时间为3~5h。4.根据权利要求1-3之一所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中，所述溶剂为甲醇；优选地，步骤3）中，所述碱性条件为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾的水溶液；优选地，步骤3）中，所述氢氧化钠的浓度为10~40%；优选地，步骤3）中，所述7-氯-3-喹啉甲酸乙酯与所述碱的摩尔比为1:(1~3)；优选地，步骤3）中，所述反应的温度为20~30℃，所述反应的时间为2~4h。5.根据权利要求1-4之一所述的合成方法，其特征在于，步骤4）中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；优选地，步骤4）中，所述催化剂为三乙胺；优选地，步骤4）中，所述7-氯-3-喹啉甲酸与所述叠氮磷酸二苯酯的摩尔比为1:(1~1.5)。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：晋浩文，徐卫良，徐炜政，
申请(专利权)人：苏州康润医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32