【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】位点特异性HER2抗体药物缀合物
本专利技术系关于位点特异性HER2抗体药物缀合物。本专利技术另关于将该抗体药物缀合物用于治疗癌之方法。先前技术跨膜受体酪氨酸激酶ErbB家族成员为细胞生长、细胞分化、细胞迁移、与细胞凋亡的重要介质。该受体家族包括四个不同成员,其包括表皮生长因子受体(EGFR或ErbB1)、HER2(ErbB2或p185)、HER3(ErbB3)及HER4(ErbB4或tyro2)。HER2起初被认定是来自经化学治疗的大鼠之神经胚细胞瘤的转型基因产物。HER2过度表达被证实在体外(DiFioreetal.,1987,Science237(4811):178-82;Hudziaketal.,1987,PNAS84(20):7159-63;Chazinetal.,1992,Oncogene7(9):1859-66)及在动物模型中(Guyetal.,1992,PNAS89(22):10578-82)都是致瘤的。引起受体过度表达之编码HER2的基因扩增出现于乳癌与卵巢癌且与预后不良有关联(Slamonetal.,1987,Science235(4785):177-82;Slamonetal.,1989,Science244:707-12;Anbazhaganetal.,1991,AnnalsOncology2(1):47-53;Andrulisetal.,1998,JClinicalOncology16(4):1340-9)。HER2过度表达(通常但不一定是由于基因扩增)也在其它癌型观测到,该其它癌型包括胃癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、结肠癌、 ...
【技术保护点】
1.一种如下式的抗体药物缀合物:Ab‑(L‑D),其中:(a)Ab是结合至HER2的抗体及包含(1)重链可变区,其包括含SEQ ID No:2、3和4的三个CDR;(2)SEQ ID No:17、5、13、21、23、25、27、29、31、33、35、37或39中任一者的重链恒定区;(3)轻链可变区,其包括含SEQ ID No:8、9和10的三个CDR;(4)SEQ ID No:41、11或43中任一者的轻链恒定区;及(b)L‑D是连接子‑药物部分,其中L是连接子,及D是药物,条件是当所述重链恒定区是SEQ ID No:5时,所述轻链恒定区不是SEQ ID No:11。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.30 US 62/260,854;2016.02.01 US 62/289,744;1.一种如下式的抗体药物缀合物:Ab-(L-D),其中:(a)Ab是结合至HER2的抗体及包含(1)重链可变区,其包括含SEQIDNo:2、3和4的三个CDR;(2)SEQIDNo:17、5、13、21、23、25、27、29、31、33、35、37或39中任一者的重链恒定区;(3)轻链可变区,其包括含SEQIDNo:8、9和10的三个CDR;(4)SEQIDNo:41、11或43中任一者的轻链恒定区;及(b)L-D是连接子-药物部分,其中L是连接子,及D是药物,条件是当所述重链恒定区是SEQIDNo:5时,所述轻链恒定区不是SEQIDNo:11。2.如权利要求第1项的抗体药物缀合物,其中(a)所述重链恒定区是SEQIDNo:17及所述轻链恒定区是SEQIDNo:41;(b)所述重链恒定区是SEQIDNo:5及所述轻链恒定区是SEQIDNo:41;(c)所述重链恒定区是SEQIDNo:17及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;(d)所述重链恒定区是SEQIDNo:21及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;(e)所述重链恒定区是SEQIDNo:23及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;(f)所述重链恒定区是SEQIDNo:25及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;(g)所述重链恒定区是SEQIDNo:27及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;(h)所述重链恒定区是SEQIDNo:23及所述轻链恒定区是SEQIDNo:41;(i)所述重链恒定区是SEQIDNo:25及所述轻链恒定区是SEQIDNo:41;(j)所述重链恒定区是SEQIDNo:27及所述轻链恒定区是SEQIDNo:41;(k)所述重链恒定区是SEQIDNo:29及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;(l)所述重链恒定区是SEQIDNo:31及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;(m)所述重链恒定区是SEQIDNo:33及所述轻链恒定区是SEQIDNo:43;(n)所述重链恒定区是SEQIDNo:35及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;(o)所述重链恒定区是SEQIDNo:37及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;(p)所述重链恒定区是SEQIDNo:39及所述轻链恒定区是SEQIDNo:11;或(q)所述重链恒定区是SEQIDNo:13及所述轻链恒定区是SEQIDNo:43。3.如权利要求第1项的抗体药物缀合物,其中(a)所述重链包含SEQIDNo:18、6、14、22、24、26、28、30、32、34、36、38或40中任一者;及(b)所述轻链包含SEQIDNo:42、12或44中任一者,条件是当所述重链是SEQIDNo:6时,所述轻链不是SEQIDNo:12。4.如权利要求第3项的抗体药物缀合物,其中(a)所述重链是SEQIDNo:18及所述轻链是SEQIDNo:42;(b)所述重链是SEQIDNo:6及所述轻链是SEQIDNo:42;(c)所述重链是SEQIDNo:18及所述轻链是SEQIDNo:12;(d)所述重链是SEQIDNo:22及所述轻链是SEQIDNo:12;(e)所述重链是SEQIDNo:24及所述轻链是SEQIDNo:12;(f)所述重链是SEQIDNo:26及所述轻链是SEQIDNo:12;(g)所述重链是SEQIDNo:28及所述轻链是SEQIDNo:12;(h)所述重链是SEQIDNo:24及所述轻链是SEQIDNo:42;(i)所述重链是SEQIDNo:26及所述轻链是SEQIDNo:42;(j)所述重链是SEQIDNo:28及所述轻链是SEQIDNo:42;(k)所述重链是SEQIDNo:30及所述轻链是SEQIDNo:12;(l)所述重链是SEQIDNo:32及所述轻链是SEQIDNo:12;(m)所述重链是SEQIDNo:34及所述轻链是SEQIDNo:44;(n)所述重链是SEQIDNo:36及所述轻链是SEQIDNo:12;(o)所述重链是SEQIDNo:38及所述轻链是SEQIDNo:12;(p)所述重链是SEQIDNo:40及所述轻链是SEQIDNo:12;或(q)所述重链是SEQIDNo:14及所述轻链是SEQIDNo:44。5.如权利要求第1至4项中任一项的抗体药物缀合物,其中所述连接子系选自由下列所组成的群组:vc、AcLysvc、mc、MalPeg6、m(H20)c及m(H20)cvc。6.如权利要求第5项的抗体药物缀合物,其中所述连接子是可切割的。7.如权利要求第6项的抗体药物缀合物,其中所述连接子是vc或AcLysvc。8.如权利要求第1至7项中任一项的抗体药物缀合物,其中所述药物是可透膜的。9.如权利要求第1至8项中任一项的抗体药物缀合物,其中所述药物是耳抑素。10.如权利要求第1至9项中任一项的抗体药物缀合物,其中所述耳抑素选自由下列所组成的群组:2-甲基丙氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺;2-甲基丙氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-羧基-2-苯基乙基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺;2-甲基-L-脯氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-3-{[(2S)-1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基}-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺,三氟乙酸盐;2-甲基丙氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-3-{[(2S)-1-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基]氨基}-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺;2-甲基丙氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺;2-甲基-L-脯氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-羧基-2-苯基乙基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺,三氟乙酸盐;N-甲基-L-缬氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺;N-甲基-L-缬氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S,2R)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺;及N-甲基-L-缬氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-3-{[(1S)-1-羧基-2-苯基乙基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺,或其药学上可接受的盐或溶剂化物。11.如权利要求第10项的抗体药物缀合物,其中所述耳抑素是2-甲基丙氨酰基-N-[(3R,4S,5S)-3-甲氧基-1-{(2S)-2-[(1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3-{[(1S)-2-苯基-1-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}丙基]吡咯烷-1-基}-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-N-甲基-L-缬氨酰胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物。12.一种如下式的抗体药物缀合物:Ab-(L-D),其中:(a)Ab是结合至HER2...
【专利技术属性】
技术研发人员:D·马,F·小洛甘佐,K·A·马凯特,E·I·格拉西亚尼,P·萨普拉,P·施特罗普,
申请(专利权)人:辉瑞公司,
类型:发明
国别省市:美国,US
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