用于治疗癌症的OX40激动剂和4-1BB激动剂单克隆抗体的组合制造技术

本公开内容描述了包含OX40的激动剂和4‑1BB的激动剂的联合治疗，以及联合治疗在治疗癌症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的OX40激动剂和4-1BB激动剂单克隆抗体的组合
本专利技术涉及可用于治疗癌症的联合治疗。特别地，本专利技术涉及联合治疗，其包含OX40蛋白的激动剂和4-1BB蛋白的激动剂。
技术介绍
增强抗肿瘤T细胞功能代表了一种强大而新颖的癌症治疗方法。涉及产生有效的抗肿瘤T细胞应答的关键组分包括增强CD4+辅助T细胞活性以促进抗肿瘤溶细胞性T细胞的产生，以及为记忆和效应T细胞提供存活信号。OX40受体（OX40）（也称为CD134、TNFRSF4、ACT-4、ACT35和TXGP1L）是TNF受体超家族的成员。发现OX40在活化的T-细胞上表达。已经在肿瘤（肿瘤浸润淋巴细胞）和癌症患者的引流淋巴结中证实了大数目的OX40+T细胞（Weinberg,A.等人，J.Immunol.164:2160-69,2000;Petty,J.等人，Am.J.Surg.183:512-518,2002）。在小鼠的肿瘤模型中显示，与对照治疗的小鼠相比，肿瘤引发（tumorpriming）期间OX40在体内的参与显著延迟并阻止肿瘤的出现（Weinberg等人，2000）。因此，已经设想通过使用OX40激动剂使OX40参与来增强哺乳动物对抗原的免疫应答（WO99/42585；Weinberg等人，2000）。首先被鉴定为在活化的T细胞上表达的诱导型共刺激受体的4-1BB（CD137和TNFRSF9）是肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族的跨膜糖蛋白。目前对4-1BB的理解表明，表达通常是活化依赖性的，并且包括广泛的免疫细胞亚群，包括活化的NK和NKT细胞；调节T细胞；树突细胞（DC），包括小结DC；刺激的肥大细胞，分化髓样细胞，单核细胞，嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞（WangC等人，ImmunolRev.229（1）：192-215,2009）和活化的B细胞（ZhangX等人，JImmunol.184(2):787-795,2010）。4-1BB的表达也已经在肿瘤脉管系统（BrollK等人，AmJClinPathol.115(4):543-549,2001;SeamanS等人，CancerCell11(6):539-554,2007）和动脉粥样硬化内皮（21）（OlofssonPS等人，Circulation(117(10):1292-1301,2008）上得到了证明。刺激4-1BB的配体（4-1BBL）在活化的抗原呈递细胞（APCs）、髓样祖先细胞和造血干细胞上表达。在B细胞受体参与时，活化的正常人B细胞上的4-1BB与其配体的相互作用刺激增殖并增强存活（ZhangX等人，JImmunol.184(2):787-795,2010）。已经在两项已发表的研究中研究了B细胞淋巴瘤中4-1BB参与的潜在影响。对几种类型的人初级NHL样品的评价表明，4-1BB主要在浸润T细胞而非淋巴瘤细胞上表达（HouotR等人，Blood114(16):3431-3438,2009）。向B淋巴瘤细胞与利妥昔单抗（rituximab）和NK细胞的体外培养物中添加4-1BB激动剂导致增加的淋巴瘤杀伤（KohrtHE等人，Blood117(8):2423-2432,2011）。此外，在食蟹猴中使用剂量为0.001-100mg/kg的PF-05082566的两个实验中进行了B细胞免疫表型；在这些实验中，外周血B细胞数目不变或减少。4-1BB在幼稚T细胞表面检测不到，但表达在激活时增加。在4-1BB激活时，作为TNFR相关因子（TRAF）家族的促存活（pro-survival）成员的TRAF1和TRAF2被募集到4-1BB胞质尾区，从而导致NFkB和包括Erk、Jnk和p38MAP激酶的促分裂原活化蛋白（MAP）激酶级联的下游活化。NFkB活化导致Bcl-2家族的促存活成员Bfl-1和Bcl-XL的上调。促凋亡（pro-apoptotic）蛋白Bim以TRAF1和Erk依赖性方式下调（SabbaghL等人，JImmunol.180(12):8093-8101,2008)。报道已显示4-1BB激动剂mAbs增加共刺激分子表达并显著增强溶细胞T淋巴细胞应答，从而导致各种模型中的抗肿瘤功效。4-1BB激动剂mAbs已在预防和治疗环境以及单一治疗（monotherapy）和联合治疗肿瘤模型中显示出功效，并已建立持久的抗肿瘤保护性T细胞记忆反应（LynchDH.ImmunolRev.222:277-286,2008）。4-1BB激动剂还在多种自身免疫模型中抑制自身免疫反应（VinayDS等人，JMolMed.84(9):726-736,2006）。需要用于治疗癌症的改进疗法。此外，需要比现有疗法具有更大功效的疗法。本专利技术的优选联合治疗显示出比用单独的任一种治疗剂治疗更大的功效。
技术实现思路
本专利技术涉及用于治疗癌症的治疗方案。在一个实施方案中，本专利技术提供了治疗个体癌症的方法，包括向所述个体施用包含OX40激动剂和4-1BB激动剂的联合治疗。在另一个实施方案中，本专利技术提供了包含OX40激动剂的药物，用于与4-1BB激动剂组合用于治疗癌症。在另一个实施方案中，本专利技术提供了包含4-1BB激动剂的药物，用于与OX40激动剂组合用于治疗癌症。其它实施方案提供了OX40激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于在与4-1BB激动剂组合施用时治疗个体中的癌症，和4-1BB激动剂在制备药物中的用途，所述药物用于在与OX40激动剂组合施用时治疗个体中的癌症。在另一个实施方案中，本专利技术提供了OX40激动剂和4-1BB激动剂在制备用于治疗个体癌症的药物中的用途。在一些实施方案中，所述药物包含试剂盒，并且所述试剂盒还包含包装插页，所述包装插页包含与4-1BB激动剂组合使用OX40激动剂以治疗个体癌症的说明书。在本文提供的治疗方法、药物、组合物、试剂盒和用途的实施方案中，OX40激动剂结合OX40的胞外域并且能够激动（agonizing）OX40。在上述治疗方法、药物和用途的一些实施方案中，OX40激动剂是单克隆抗体。在一个实施方案中，OX40激动剂是包含重链和轻链的OX40抗体，并且其中重链和轻链可变区分别包含SEQIDNO：7和SEQIDNO：8中所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，OX40激动剂是单克隆抗体，其包含如SEQIDNO：7中所示的重链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，OX40激动剂是单克隆抗体，其包含如SEQIDNO：8中所示的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，OX40激动剂是单克隆抗体，其包含如SEQIDNO：7中所示的重链可变区氨基酸序列，并且还包含如SEQIDNO：8中所示的轻链可变区氨基酸序列。在一些实施方案中，OX40激动剂是单克隆抗体，其包含如SEQIDNO：9中所示的重链氨基酸序列，并且还包含如SEQIDNO：10中所示的轻链氨基酸序列，附带条件是SEQIDNO：9的C-末端赖氨酸残基任选不存在。在本文提供的治疗方法、药物、试剂盒、组合物和用途的实施方案中，4-1BB激动剂结合4-1BB的胞外域并且能够激动4-1BB。在上述治疗方法、药物和用途的一些实施方案中，4-1BB激动剂是单克隆抗体。在一个实施方案中，分离的4-1BB抗体在位于SEQIDNO：21的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗个体癌症的方法，包括向所述个体施用包含OX40激动剂和4‑1BB激动剂的联合治疗。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.25 US 62/2866161.一种治疗个体癌症的方法，包括向所述个体施用包含OX40激动剂和4-1BB激动剂的联合治疗。2.权利要求1的方法，其中所述OX40激动剂是特异性结合OX40的单克隆抗体，并且包含：重链可变区（VH），所述重链可变区（VH）包含包含SEQIDNO7中所示的氨基酸序列的VH的VH互补性决定区一（CDR1）、VHCDR2和VHCDR3；和轻链可变区（VL），所述轻链可变区（VL）包含包含SEQIDNO：8中所示的氨基酸序列的VL的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。3.权利要求1或2的方法，其中所述4-1BB激动剂是特异性结合4-1BB的单克隆抗体，并且包含：VH，所述VH包含包含SEQIDNO：17中所示的氨基酸序列的VH的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3；和VL，所述VL包含包含SEQIDNO：18中所示的氨基酸序列的VL的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述OX40单克隆抗体包含包含SEQIDNO：1中所示的氨基酸序列的VHCDR1、包含SEQIDNO：2中所示的氨基酸序列的VHCDR2、包含SEQIDNO：3中所示的氨基酸序列的VHCDR3、包含SEQIDNO：4中所示的氨基酸序列的VLCDR1、包含SEQIDNO：5中所示的氨基酸序列的VLCDR2和包含SEQIDNO：6中所示的氨基酸序列的VLCDR3；且其中所述4-1BB单克隆抗体包含包含SEQIDNO：11中所示的氨基酸序列的VHCDR1、包含SEQIDNO：12中所示的氨基酸序列的VHCDR2、包含SEQIDNO：13中所示的氨基酸序列的VHCDR3、包含SEQIDNO：14中所示的氨基酸序列的VLCDR1、包含SEQIDNO：15中所示的氨基酸序列的VLCDR2和包含SEQIDNO：16中所示的氨基酸序列的VLCDR3。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述OX40单克隆抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO：9中所示的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO：10中所示的氨基酸序列。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述4-1BB单克隆抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO：19中所示的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO：20中所示的氨基酸序列。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中，所述OX40激动剂和所述4-1BB激动剂分开、同时或序贯使用。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述OX40激动剂在与所述4-1BB激动剂分开的时间施用。9.权利要求1-8中任一项的方法，其中每两周施用所述OX40激动剂，并且每四周施用所述4-1BB激动剂。10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述OX40激动剂每两周以选自0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg、5mg/kg和10mg/kg的剂量施用，且所述4-1BB激动剂每四周以选自1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200和500mg的固定剂量/受试者施用。11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述癌症是实体瘤。12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述癌症是黑素瘤、头/颈鳞状细胞癌（HNSCC）、肝细胞癌、肾细胞癌（RCC）、膀胱癌、子宫颈癌、胃癌或非小细胞肺癌（NSCLC）。13.包含OX40激动剂的药物，用于与4-1BB激动剂组合用于治疗个体中的癌症。14.权利要求13的药物，其中所述OX40激动剂是特异性结合OX40的单克隆抗体，并且包含：重链可变区（VH），所述重链可变区（VH）包含包含SEQIDNO7中所示的氨基酸序列的VH的VH互补性决定区一（CDR1）、VHCDR2和VHCDR3；和轻链可变区（VL），所述轻链可变区（VL）包含包含SEQIDNO：8中所示的氨基酸序列的VL的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。15.权利要求13或14的药物，其中所述4-1BB激动剂是特异性结合4-1BB的单克隆抗体，并且包含：VH，所述VH包含包含SEQIDNO：17中所示的氨基酸序列的VH的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3；和VL，所述VL包含包含SEQIDNO：18中所示的氨基酸序列的VL的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。16.权利要求13-15中任一项的药物，其中所述OX40单克隆抗体包含包含SEQIDNO：1中所示的氨基酸序列的VHCDR1、包含SEQIDNO：2中所示的氨基酸序列的VHCDR2、包含SEQIDNO：3中所示的氨基酸序列的VHCDR3、包含SEQIDNO：4中所示的氨基酸序列的VLCDR1、包含SEQIDNO：5中所示的氨基酸序列的VLCDR2和包含SEQIDNO：6中所示的氨基酸序列的VLCDR3；且其中所述4-1BB单克隆抗体包含包含SEQIDNO：11中所示的氨基酸序列的VHCDR1、包含SEQIDNO：12中所示的氨基酸序列的VHCDR2、包含SEQIDNO：13中所示的氨基酸序列的VHCDR3、包含SEQIDNO：14中所示的氨基酸序列的VLCDR1、包含SEQIDNO：15中所示的氨基酸序列的VLCDR2和包含SEQIDNO：16中所示的氨基酸序列的VLCDR3。17.权利要求13-16中任一项的药物，其中所述OX40单克隆抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO：9中所示的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO：10中所示的氨基酸序列。18.权利要求13-17中任一项的药物，其中所述4-1BB单克隆抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO：19中所示的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO：20中所示的氨基酸序列。19.包含4-1BB激动剂的药物，用于与OX40激动剂组合用于治疗个体中的癌症。20.权利要求19的药物，其中所述4-1BB激动剂是特异性结合4-1BB的单克隆抗体，并且包含：VH，所述VH包含包含SEQIDNO：17中所示的氨基酸序列的VH的VHCDR1、VHCDR2和VHCDR3；和VL，所述VL包含包含SEQIDNO：18中所示的氨基酸序列的VL的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。21.权利要求19或20的药物，其中所述OX40激动剂是特异性结合OX40的单克隆抗体，并且包含：重链可变区（VH），所述重链可变区（VH）包含包含SEQIDNO7中所示的氨基酸序列的VH的VH互补性决定区一（CDR1）、VHCDR2和VHCDR3；和轻链可变区（VL），所述轻链可变区（VL）包含包含SEQIDNO：8中所示的氨基酸序列的VL的VLCDR1、VLCDR2和VLCDR3。22.权利要求19-21中任一项的药物，其中所述OX40单克隆抗体包含包含SEQIDNO：1中所示的氨基酸序列的VHCDR1、包含SEQIDNO：2中所示的氨基酸序列的VHCDR2、包含SEQIDNO：3中所示的氨基酸序列的VHCDR3、包含SEQIDNO：4中所示的氨基酸序列的VLCDR1、包含SEQIDNO：5中所示的氨基酸序列的VLCDR2和包含SEQIDNO：6中所示的氨基酸序列的VLCDR3；且其中所述4-1BB单克隆抗体包含包含SEQIDNO：11中所示的氨基酸序列的VHCDR1、包含SEQIDNO：12中所示的氨基酸序列的VHCDR2、包含SEQIDNO：13中所示的氨基酸序列的VHCDR3、包含SEQIDNO：14中所示的氨基酸序列的VLCDR1、包含SEQIDNO：15中所示的氨基酸序列的VLCDR2和包含SEQIDNO：16中所示的氨基酸序列的VLCDR3。23.权利要求19-22中任一项的药物，其中所述OX40单克隆抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO：9中所示的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO：10中所示的氨基酸序列。24.权利要求19-23中任一项的药物，其中所述4-1BB单克隆抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO：19中所示的氨基酸序列，所述轻链包含SEQIDNO：20中所示的氨基酸序列。25.包含第一容器、第二容器和包装插页的试剂盒，其中所述第一容器包含至少一剂包含OX40激动剂的药物，所述第二容器包含至少一剂包含4-1BB激动剂的药物，并且所述包装插页包含使用所述药物治疗个体癌症的说明书。26.权...

【专利技术属性】
技术研发人员：H龙，AD萨尔，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US