新双膦酸化合物制造技术

本发明专利技术提供针对异位性钙化具有显著抑制作用的新双膦酸化合物、或其盐、以及含有它们的药物组合物。下述通式(1)表示的双膦氧化合物或其药学上可接受的盐：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新双膦酸化合物
本专利技术涉及针对异位性钙化具有显著抑制作用的新双膦酸化合物或其盐、以及含有它们的药物组合物。
技术介绍
对于慢性肾脏病(chronickidneydisease：CKD)发展、经过慢性肾衰竭而变成末期肾衰竭的患者，进行人工透析。CKD中，造成骨·矿物质代谢异常，心血管病的发病频率高，该心血管病成为CKD患者的最高死亡原因。CKD患者中高频率地观察到骨量减少、包括血管的异位性钙化。异位性钙化是通过发展与抑制两者来控制的过程。作为主要的异位性钙化的机制，认为是钙化抑制过程减弱、诱导骨软骨形成、细胞死亡、钙以及磷的恒定性异常、磷酸钙存在、底物分解等(非专利文献1)。异位性钙化之中，将在动脉血管内等不溶性的磷酸钙等沉积的现象称为血管钙化，分为在高龄者、糖尿病患者、CKD患者中观察到的被称为Moenckeberg型的中膜钙化、和内膜的粥样动脉硬化斑块的动脉硬化性钙化(粉瘤型内膜钙化)(非专利文献2)。前者可以举出特别是在长期的人工透析患者中显著观察到的异位性钙化障害(包括由活性型维生素D制剂导致的诱发)。另一方面，作为后者的进展过程，像以往动脉硬化的机制那样，认为与过剩的类脂质与巨噬细胞侵入到脉硬化斑块中有关(非专利文献3)。推测是在Moenckeberg型中膜钙化的形成过程中，血管平滑肌细胞分化成成骨细胞的机制。作为血管钙化的危险因素，包含年龄、透析期间、糖尿病、高血压、血中磷浓度、钙磷沉积、含钙的磷吸附药(在CKD中以治疗继发性甲状旁腺功能亢进症的目的使用)的服用(非专利文献4)。暗示了在CKD中作为并发症的血管钙化使心血管疾病的发病率以及死亡率的风险增大(非专利文献5)、为了使CKD患者的死亡减少，特别必不可少的是治疗血管钙化。但是，关于针对异位性钙化疾病以及血管钙化障碍有效果的治疗法，现状是尚未完全确立。例如尝试了将磷吸附剂(含钙的磷吸附药、高分子磷吸附药、碳酸镧等)、钙模拟化合物给药，但难以说是表现了足够的药效。随着CKD患者、伴有动脉硬化的疾病患者增加，有效地阻碍以及预防血管钙化的方法的必要性增高，希望开发出显示有效性的新药物。作为双膦酸盐化合物之一的依替膦酸具有作为通过骨吸收抑制作用来促进骨量增加的骨质疏松症治疗剂的作用，另一方面，与表现骨吸收抑制作用相比，以高用量显示抑制骨形成(骨的钙化)的作用，从而作为异位性钙化骨化治疗剂使用。有报告在以透析患者为对象的试验中依替膦酸有意义地抑制大动脉钙化(非专利文献6)。进一步有报告依替膦酸有意义地使2型糖尿病患者的颈动脉内膜中膜厚减少(非专利文献7)。关于除依替膦酸以外的双膦酸盐化合物，除了有报告含氮的双膦酸盐系药剂在人中显示出钙化抑制作用以外(非专利文献8、9)，还有报告将双膦酸盐系药剂以改善高钙血症等为目的对人给药(专利文献1)。另外，作为研究双膦酸盐化合物在动物中的作用的例子，有报告大鼠钙化模型(专利文献2)、粉瘤性动脉硬化模型(专利文献3)、大鼠高钙血症模型(专利文献4)。有一些这样的报告，但以异位性钙化特殊化的双膦酸盐化合物的见解极其少。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特表平07-507315专利文献2：日本特表2003-519183专利文献3：日本特表2006-504749专利文献4：日本特开昭62-114994非专利文献非专利文献1：LuKC,etal.Vascularcalcificationandrenalbonedisorders.ScientificWorldJournal.2014；2014:ArticleID637065.非专利文献2：KarwowskiW,etal.Themechanismofvascularcalcification-asystematicreview.MedSciMonit.2012；18(1):RA1-11.非专利文献3：Rocha-SinghKJ,etal.Peripheralarterialcalcification:prevalence,mechanism,detection,andclinicalimplications.CatheterCardiovascInterv.2014；83(6):E212-20.非专利文献4：GuerinAP,etal.Arterialstiffeningandvascularcalcificationsinend-stagerenaldisease.NephrolDialTransplant.2000；15(7):1014-21.非专利文献5：GiachelliCM.Vascularcalcificationmechanisms.JAmSocNephrol.2004；15(12):2959-64.非专利文献6：NittaK,etal.Effectsofcyclicintermittentetidronatetherapyoncoronaryarterycalcificationinpatientsreceivinglong-termhemodialysis.AmJKidneyDis.2004；44(4):680-8.非专利文献7：KoshiyamaH,etal.Decreaseincarotidintima-mediathicknessafter1-yeartherapywithetidronateforosteopeniaassociatedwithtype2diabetes.JClinEndocrinolMetab.2000；85(8):2793-6.非专利文献8：ToussaintND,etal.EffectofalendronateonvascularcalcificationinCKDstages3and4:apilotrandomizedcontrolledtrial.AmJKidneyDis.2010；56(1):57-68.非专利文献9：TankoLB,etal.Effectivedosesofibandronatedonotinfluencethe3-yearprogressionofaorticcalcificationinelderlyosteoporoticwomen.OsteoporosInt.2005；16(2):184-90。
技术实现思路
钙化抑制作用、骨吸收抑制作用对骨带来影响。由于前者的表现，因此具有骨、软骨的钙化被抑制而引起骨密度降低的骨软化症、血中无极磷升高的倾向，另一方面，骨吸收抑制作用强的双膦酸盐系药剂具有颌骨坏死的副作用。由于这些，当以抑制异位性钙化为目的治疗时，确保强钙化抑制作用，并且回避基于骨吸收抑制作用的副作用，因此希望相同作用不过强、即对骨的作用不偏颇、安全性高的双膦酸盐系药剂。本专利技术的课题在于，提供具有显著的异位性钙化抑制作用的新双膦酸化合物或其盐、以及含有它们的药物组合物。本专利技术者们为了解决上述课题而进行了深入研究，其结果发现了新双膦酸化合物在大鼠钙化模型中通过口服给药具有显著的异位性钙化抑制作用，至此完成本专利技术。即，本专利技术提供下面的〔1〕～〔6〕。〔1〕下述通式(1)：表示的双膦氧化合物或其药学上可接受的盐(式中，部分表示单键或双键，A表示C3-8的饱和环状烃、或者含有硫原子或氧原本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.下述通式(1)表示的双膦氧化合物或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.01.29 JP 2016-0274051.下述通式(1)表示的双膦氧化合物或其药学上可接受的盐：式(1)中，部分表示单键或双键，A表示C3-8的饱和环状烃、或者含有硫原子或氧原子的C3-8的饱和杂环，其中，该饱和环状烃或饱和杂环任选地被1～6个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基以及卤素原子中的基团取代；R1及R2分别独立地表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C6-10芳基氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷基、卤素原子、或氢原子，但是，部分为双键的情况下，R2不存在。2.根据权利要求1所述的双膦氧化合物或其药学上可接受的盐，其中，通式(1)中，部分是单键。3.根据权利要求1或2所述的双膦氧化合物或其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：小桥精一，青柳吉宣，加藤宏茂，德山竜光，芦泽直树，石田纮一，松本浩二，
申请(专利权)人：株式会社富士药品，
类型：发明
国别省市：日本,JP