新型二氢吡喃并嘧啶酮衍生物及其用途制造技术

技术编号:18821316 阅读:58 留言:0更新日期:2018-09-01 12:18
本发明专利技术涉及一种新型二氢吡喃并嘧啶酮衍生物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐;和一种用于预防或治疗与端锚聚合酶相关的疾病的药物组合物,其含有作为活性成分的所述二氢吡喃并嘧啶酮衍生物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型二氢吡喃并嘧啶酮衍生物及其用途
本专利技术涉及一种新型二氢吡喃并嘧啶酮衍生物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐;和一种用于预防或治疗与端锚聚合酶(tankyrase)相关的疾病的药物组合物,其含有作为活性成分的所述二氢吡喃并嘧啶酮衍生物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐;以及其用途;和一种通过使用所述二氢吡喃并嘧啶酮衍生物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐,治疗或预防与端锚聚合酶相关的疾病的方法。
技术介绍
人端锚聚合酶属于聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白质家族,其由共同具有催化PARP结构域的17个成员组成。PARP家族蛋白质是有前途的治疗靶点。PARP1和PARP2在DNA损伤应答中发挥作用,并且PARP抑制剂使癌细胞对药物和放射疗法敏感。此外,PARP1与其他疾病有关,包括炎症、神经元细胞死亡和局部缺血。与PARP1共同具有高度序列相似性的端锚聚合酶(TNKS1和TNKS2)也是新兴的治疗靶点。端锚聚合酶起初被认为是端粒酶活性的调节剂,并且其涉及DNA损伤应答和Wnt信号传导(Wahlbert等人,2012,Nat.Biotechnol.,30(3):283-288)。PARP家族蛋白质是有前途的治疗靶点。PARP1和PARP2在DNA损伤应答中发挥作用,并且PARP抑制剂使癌细胞对药物和放射疗法敏感。此外,PARP1与其他疾病有关,包括炎症、神经元细胞死亡和局部缺血。与PARP1共同具有高度序列相似性的端锚聚合酶(TNKS1和TNKS2)也是新兴的治疗靶点。端锚聚合酶起初被认为是端粒酶活性的调节剂,并且其涉及DNA损伤应答和Wnt信号传导(Wahlbert等人,2012,Nat.Biotechnol.,30(3):283-288)。同时,Wnt/β-连环蛋白通路的关键特征为通过β-连环蛋白破坏复合体调节下游效应子β-连环蛋白的蛋白质水解。β-连环蛋白破坏复合体的主要构成为腺瘤性息肉病蛋白(adenomatouspolyposiscoli,APC)、轴蛋白(axin)和GSK3α/β。在不存在Wnt通路活化的情况下,胞质β-连环蛋白被结构性磷酸化(constitutivelyphosphorylated)并靶向降解。在Wnt刺激后,β-连环蛋白破坏复合体解离,导致β-连环蛋白在细胞核中的累积和Wnt通路应答基因的转录。近来已发现,在Wnt/β-连环蛋白通路中,端锚聚合酶抑制剂通过稳定轴蛋白促进β-连环蛋白降解来选择性地抑制由β-连环蛋白介导的转录(Huang等人,2009,Nature,461(7264):614-620)。已经在许多癌症(例如结肠癌、胃癌、肝细胞癌、乳腺癌、成神经管细胞瘤、黑素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌和前列腺癌)中观察到由Wnt蛋白的过表达或影响β-连环蛋白破坏复合体组分的突变介导的通路的不恰当活化,从而导致β-连环蛋白的稳定化(Waaler等人,2012,CancerRes.,72(11):2822-2832)。特别地,肿瘤抑制因子APC的截短突变(truncatingmutation)是结直肠癌中最普遍的基因改变(Miyaki等人,1994,CancerRes.,54:3011-3020)。此外,已在肝癌和结直肠癌患者中确定Axin1和Axin2突变(Taniguchi等人,2002,Oncogene,21:4863-4871;Liu等人,2000,Nat.Genet.,26:146-147)。这些体细胞突变导致β-连环蛋白的Wnt非依赖性稳定化和β-连环蛋白介导的转录的结构性活化。此外,Wnt通路活性的失调也与许多其他非癌症疾病有关,包括骨质疏松、骨关节炎、多囊肾病、肺纤维化、糖尿病、精神分裂症、血管疾病、心脏疾病、非致癌增殖性疾病、神经退行性疾病如阿尔茨海默病等。针对并可以纠正Wnt信号传导通路失调的治疗已经被用于病症如骨密度缺陷、冠心病、迟发性阿尔茨海默氏病、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、视网膜血管生成、先天性四肢切断症(tetraamelia)、缪勒管退化(Muellerian-ductregression)和女子男性化、Serkal综合症、2型糖尿病、Fuhrmann综合症、骨骼发育不良、局灶性真皮发育不良和神经管缺陷。尽管介绍集中于Wnt信号传导在癌症中的相关性,但是Wnt信号传导通路在许多人类疾病(不限于上面为说明目的而提供的示例)中具有根本的重要性。同时,最近有报道称,细胞内轴蛋白水平受到聚(ADP-核糖)聚合酶家族成员端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2(也被称为PARP5a和PARP5b)的影响(NatureChemicalBiology,2009,5:100;Nature,2009,461:614)。端锚聚合酶能够使轴蛋白聚-ADP核糖基化(poly-ADPribosylate,PARsylate),其标记该蛋白用于随后的泛素化和蛋白酶体降解。因此,预期在存在端锚聚合酶催化活性的抑制剂的情况下,轴蛋白浓度将增加,导致更高的破坏复合体浓度,未磷酸化的细胞内β-连环蛋白的浓度降低和Wnt信号传导减少。端锚聚合酶-1和端锚聚合酶-2的抑制剂预期还作用于端锚聚合酶蛋白的其他生物学功能(例如,染色体末端(端粒)保护,胰岛素响应和有丝分裂期间的纺锤体组装)(Chang等人,2005,Biochem.J.,391:177-184;Chi等人,2000,J.Biol.Chem.,275:38437-38444;Bae等人,2003,J.Biol.Chem.,278:5195-5204)。一种新型治疗剂,其可以用于癌症和过度增殖性病症。特别地,增加了对于开发调节Wnt活性的端锚聚合酶抑制剂的需求。
技术实现思路
技术问题本专利技术的一个目的为一种抑制端锚聚合酶活性的新型化合物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供它们的制备方法。本专利技术的另一个目的是提供一种本专利技术的化合物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐,和一种用于预防或治疗与端锚聚合酶相关的疾病的药物组合物,其含有作为活性成分的本专利技术的化合物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一个目的是提供其在制备用于与端锚聚合酶相关的疾病的预防或治疗剂的药物中的用途。本专利技术的另一个目的是提供一种用于与端锚聚合酶相关的疾病的预防或治疗剂的方法,其包括施用有效量的本专利技术的治疗药物组合物。技术方案因此,本专利技术人尝试研究以实现目的,并发现新设计和合成的二氢吡喃并嘧啶酮衍生物可以抑制或调节端锚聚合酶活性,并完成了本专利技术:二氢吡喃并嘧啶酮衍生物本专利技术提供一种由化学式1表示的化合物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐:[化学式1]其中X为CHR4或C=O;Y为N或C;l为0、1或2;R1为氢、羟基、氰基或C1-6烷基{在此处,如果Y为N,则R1不存在};R2为杂芳基或杂环基;R4为氢、羟基、C1-6烷基或氨基;m为0、1、2或3;n为0、1、2、3、4或5;每个R5独立地为-Z-(CH2)p-R6、卤素本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种由化学式1表示的化合物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.08 KR 10-2015-01738011.一种由化学式1表示的化合物,其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的盐:其中,X为CHR4或C=O;Y为N或C;l为0、1或2;R1为氢、羟基、氰基或C1-6烷基{在此处,如果Y为N,则R1不存在};R2为杂芳基或杂环基;R4为氢、羟基、C1-6烷基或氨基;m为0、1、2或3;n为0、1、2、3、4或5;每个R5独立地为-Z-(CH2)p-R6、卤素、氰基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氧代、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6羟烷基、C1-6二羟基烷基、未被取代的或任选被羟基或C3-7环烷基取代的C1-6卤代烷基;Z为-O-、-S(O)q-、-NR7-、-CONR7-、-CHR7-或不存在;p为0、1、2、3、4、5或6;q为0、1或2;R6为氢、羟基、-OR8、-O-(C=O)-R8、-S(O)r-R8、氰基、-(C=O)-R8、-(C=O)OR8、-(C=O)NR9R10、-NR9R10、叠氮基、C1-6烷基、C1-6二羟基烷基、未被取代的或任选被羟基、C3-7环烷基、杂环基、C5-10芳基或杂芳基取代的C1-6卤代烷基;r为0、1或2;R7为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或C1-3烷基-C3-7环烷基;R8为氢、C1-6烷基、C1-6烷基氧代、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6氨基烷基、C3-7环烷基、C1-3烷基-C3-7环烷基或杂环基;R9和R10彼此独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-3烷基-C3-6环烷基或-(SO2)-C1-3烷基;每个杂芳基为含有一个或多个选自N、O、S及其组合的杂原子的5至10元单环或稠环,每个杂环基为含有一个或多个选自N、O、S及其组合的杂原子的3至10元单环或稠环;每个环烷基和杂环基的一个或多个氢可以不被取代,或者被羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基或二(C1-6烷基)氨基甲酰基取代;和每个芳基和杂芳基的一个或多个氢可以不被取代,或者被羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、吡嗪基、甲酰基、C1-6烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-6烷基磺酰基取代。2.根据权利要求1所述的化学式1的化合物,其中X为CHR4;Y为N或C;l为1或2;R1为氢或羟基{在此处,如果Y为N,则R1不存在};R2为或杂芳基;R4为氢;m为0、1或2;n为0、1、2或3;每个R5独立地为-Z-(CH2)p-R6、卤素或C1-6羟基烷基;Z为-O-或不存在;p为0、1、2或3;R6为氢、羟基、-OR8、-NR9R10、C1-6二羟基烷基、杂环基或杂芳基;R8为氢、C1-6烷基或杂环基;和R9和R10彼此独立地为氢、C1-6烷基或C3-6环烷基;其互变异构体,其立体异构体及它们的混合物,或其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员:金庆镇金旭镒尹志惠
申请(专利权)人:ST制药株式会社
类型:发明
国别省市:韩国,KR

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