用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物制造技术

本发明专利技术提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及使用所述化合物和组合物治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法，其中所述化合物为式(I)所示的11,13‑修饰的石房蛤毒素类化合物：

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物政府权利声明本专利技术是在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的合同NS081887前提下并在政府支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定权利。专利
本专利技术提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症(例如，与疼痛相关的病症)的方法。所述化合物为11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物(saxitoxins)。本专利技术还提供了治疗哺乳动物疼痛的方法，其包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的11,13-修饰的石房蛤毒素化合物或组合物。在实施方案中，所述哺乳动物是人。专利技术背景电压门控钠离子通道是存在于神经元和易兴奋组织中的大的膜内在蛋白复合物，其中它可促成诸如膜兴奋性和肌肉收缩的过程(Ogataetal.,Jpn.J.Pharmacol.(2002)88(4)365-77)。其已被确定为治疗疼痛的主要靶标。编码NaV通道的九种不同哺乳动物同种型的基因(NaV同种型1.1-1.9)已经测序。不同NaV同种型的门控特性、细胞分布和表达水平的变化将影响神经细胞传导的生理学。越来越多的证据表明，单独的NaV同种型NaV1.3、1.7和1.8不成比例地参与疼痛信号传导和伤害感受，并且NaV的同种型特异性抑制剂可提供缓解疼痛而不伴随相应的非特异性NaV拮抗剂或阿片类药物的不良影响(Mominetal.,CurrOpinNeurobiol.18(4):383-8,2008；Rushetal.,J.Physiol.579(Pt1):1-14,2007)。导致NaV1.7中功能突变丧失的人遗传疾病与先天性对疼痛的不敏感性相关(Coxetal.,Nature.(2006)444(7121)894-898)。因此，选择性抑制NaV1.7超过其他NaV通道的药物的设计是可取的。考虑到哺乳动物NaV同种型的高度结构同源性(75-96％)，此种药物设计亦具有挑战性。需要用于治疗疼痛和与电压门控钠离子通道功能相关的病症的化合物，特别是选择性抑制NaV1.7超过其他NaV同种型的化合物。专利技术概述本专利技术提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗由电压门控钠离子通道调节的病症，在某些实施方案，用于治疗疼痛的方法。所述化合物为11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物。本专利技术还提供了治疗哺乳动物中疼痛和/或由电压门控钠离子通道调节的病症的方法，包括向哺乳动物施用治疗或预防有效量的11,13-修饰的石房蛤毒素化合物或组合物。在实施方案中，所述哺乳动物是人。一方面，本专利技术提供了式(I)所示化合物：其中，R1是H、OH、-OS(O)3、-OS(O)2R5、-OC(O)R6、-NR7C(O)R7a、-OC(O)NR10R10a、-NR11R11a、-NH3+、-NR13S(O)2R13a、或-NR14C(O)NR14aR14b、或杂环烷基；X1是R3，和X2是R9；或X1和X2同与之连接的所述-NC(O)-一起形成5或6个原子组成的环，其中X1、X2和所述一个或两个另外的环原子独立地选自-C(O)-、-O-、-S-、-NR8-、和-C(R4)(R4a)-，条件是仅一个选自-O-、-S-、和-NR8-；和其中所述5或6个原子组成的环任选地在两个相邻碳原子上稠合，或者任选地在彼此相邻的一个碳原子和一个氮原子上稠合，以形成饱和或不饱和的6-12个原子组成的双环；其中所述1、2、3、4、5或6个另外的双环原子独立地为–CR12＝或-C(R12)2-；或X1和X2同与之连接的所述-NC(O)-一起形成1,3-二氧-六氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚基；各R4和R4a分别独立地为H；C1-6烷基；或当所述6-12个原子组成的环是在-C(R4)(R4a)-上稠合时，所述-C(R4)(R4a)-上的所述R4和R4a中的一个或两个与相邻环原子形成单键或双键；R8是氢；C1-6烷基；苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或当所述6-12个原子组成的环是在-NR8-上稠合时，所述R8与相邻环原子形成单键；各R12分别独立地为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或芳基；R3是-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、或-C(O)苯基，其中所述苯基任选地被1或2个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、和芳基的基团取代；R5是H、C1-6烷基、或芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R5a取代；各R5a，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；R9是C1-6烷基、C1-6烷氧基、或苯基，其中所述苯基任选地被1或2个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、和芳基的基团取代；R6是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R6a取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R6a取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；各R6a，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；R7是氢或C1-6烷基；R7a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R7b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；R10是氢或C1-6烷基；R10a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；苯基羰基，其中所述苯基任选地被1、2、3或4个R10b取代；杂芳基，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.09.30 US 62/2354121.式(I)所示化合物：其中，R1是H、OH、-OS(O)3-、-OS(O)2R5、-OC(O)R6、-NR7C(O)R7a、-OC(O)NR10R10a、-NR11R11a、-NH3+、-NR13S(O)2R13a、或-NR14C(O)NR14aR14b；X1是R3，和X2是R9；或X1和X2同与之连接的所述-NC(O)-一起形成5或6个原子组成的环，其中X1、X2和所述一个或两个另外的环原子独立地选自-C(O)-、-O-、-S-、-NR8-、和-C(R4)(R4a)-，条件是仅一个选自-O-、-S-、和-NR8-；和其中所述5或6个原子组成的环任选地在两个相邻碳原子上稠合，或者任选地在彼此相邻的一个碳原子和一个氮原子上稠合，以形成饱和或不饱和的6-12个原子组成的双环；其中所述1、2、3、4、5或6个另外的双环原子独立地为–CR12＝或-C(R12)2-；或X1和X2同与之连接的所述-NC(O)-一起形成1,3-二氧-六氢-1H-4,7-桥亚甲基异吲哚基；各R4和R4a分别独立地为H；C1-6烷基；或当所述6-12个原子组成的环是在-C(R4)(R4a)-上稠合时，所述-C(R4)(R4a)-上的所述R4和R4a中的一个或两个与相邻环原子形成单键或双键；R8是氢；C1-6烷基；苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或当所述6-12个原子组成的环是在-NR8-上稠合时，所述R8与相邻环原子形成单键；各R12分别独立地为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或芳基；R3是-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、或-C(O)苯基，其中所述苯基任选地被1或2个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、和芳基的基团取代；R5是H、C1-6烷基、或芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R5a取代；各R5a，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；R9是C1-6烷基、C1-6烷氧基、或苯基，其中所述苯基任选地被1或2个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、和芳基的基团取代；R6是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R6a取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2或3个R6a取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；各R6a，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；R7是氢或C1-6烷基；R7a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2或3个R7b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；R10是氢或C1-6烷基；R10a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；苯基羰基，其中所述苯基任选地被1、2或3个R10b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R10a取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R10b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；各R10b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；R11是氢或C1-6烷基；R11a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R11b取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R11b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；和各R11b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；R13是氢或C1-6烷基；R13a是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R13b取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R13b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；各R13b，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；R14是氢或C1-6烷基；R14a是氢或C1-6烷基；R14b是C1-6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R14c取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R14c取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基的基团取代；和各R14c，当存在时，分别独立地为卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、卤代C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、卤代C1-6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、苯基、或氰基；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)所示结构：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)所示结构：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其中，X1是R3，和X2是R9；或X1和X2同与之连接的所述-NC(O)-一起形成其中X1a是–O-、-CH2-、或–C(O)-；X2a是–S-、-NR8-、或-C(R4)(R4a)-；和X3a是独立地选自–O-、-S-、-NR8-、和-C(R4)(R4a)-的一个或两个基团，条件是X1a、X2a、和X3a中仅一个原子选自–O-、-S-、和-NR8-；和其中所述环任选地在X2a上以及在X3a中的相邻原子上稠合，以形成饱和或不饱和的6-12个原子组成的双环，其中1)X2a是-NR8-，和X3a是-C(R4)(R4a)-、或-C(R4)(R4a)-C(R4)(R4a)-，或者2)X2a是-C(R4)(R4a)-，和X3a是-C(R4)(R4a)-、-NR8-、-C(R4)(R4a)-C(R4)(R4a)-、-C(R4)(R4a)-NR8-、或-NR8-C(R4)(R4a)-；和其中所述1、2、3、4、5、或6个另外的环原子独立地为–CR12＝、或-C(R12)2-；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中X1是R3，和X2是R9。6.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其中X1和X2同与之连接的所述-NC(O)-一起形成其中X1a是-O-、-CH2-、或-C(O)-；X2a是-S-、-NR8-、或-C(R4)(R4a)-；和X3a是独立地选自–O-、-S-、-NR8-、和-C(R4)(R4a)-的一个或两个基团，条件是X1a、X2a、和X3a中仅一个原子选自–O-、-S-、和-NR8-；和其中所述环任选地在X2a上以及在X3a中的相邻原子上稠合，以形成饱和或不饱和的6-12个原子组成的双环，其中1)X2a是-NR8-，和X3a是-C(R4)(R4a)-、或-C(R4)(R4a)-C(R4)(R4a)-，或者2)X2a是-C(R4)(R4a)-，和X3a是-C(R4)(R4a)-、-NR8-、-C(R4)(R4a)-C(R4)(R4a)-、-C(R4)(R4a)-NR8-、或-NR8-C(R4)(R4a)-；和其中所述3或4个另外的环原子独立地为–CR12＝、或-C(R12)2-；各R4和R4a分别独立地为H；C1-6烷基；或当所述6-12个原子组成的环是在-C(R4)(R4a)-上稠合时，所述-C(R4)(R4a)-上的所述R4和R4a中的一个或两个与相邻环原子形成单键或双键；R8是氢；C1-6烷基；苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或当所述6-12个原子组成的环是在-NR8-上稠合时，所述R8与相邻环原子形成单键；各R12分别独立地为氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、或芳基。7.根据权利要求1-4和6任一项所述的化合物，其中由X1和X2以及与之连接的所述-NC(O)-一起形成的环为8.根据权利要求1-4、6和7任一项所述的化合物，其中由X1和X2以及与之连接的所述-NC(O)-一起形成的环为9.根据权利要求1-4和6-8任一项所述的化合物，其中由X1和X2以及与之连接的所述-NC(O)-一起形成的环为10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物，其中，R5是C1-6烷基、或芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R5a取代；R6是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R6a取代；R7a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；或杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；R10a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；或杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R10b取代；R11a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；或杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R11b取代；R13a是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；或杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R13b取代；和R14b是芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；或杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R14c取代。11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其中R1是-OS(O)2R5、-OC(O)R6、-NR7C(O)R7a、-OC(O)NR10R10a、-NR11R11a、-NR13S(O)2R13a、或-NR14C(O)NR14aR14b。12.根据权利要求1-11任一项所述的化合物，其中R1是-OC(O)R6、或-NR7C(O)R7a。13.根据权利要求1-12任一项所述的化合物，其中R7、R10、R11、R13、R14、和R14a均为氢。14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中，R1中的所述芳基为苯基、萘基、四氢萘基、芴基、或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、芴基和茚满基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、和氨基的基团取代。15.根据权利要求1-13任一项所述的化合物，其中，R1中的所述杂环基为苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、吲哚啉基、2-氧代-吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、或十氢喹啉基；所述苯并-1,4-二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、吲哚啉基、2-氧代-吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、2,3-二氢苯并呋喃基和十氢喹啉基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、和苯基的基团取代。16.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自式1-122所示的化合物；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。17.药物组合物，其包含权利要求1-16任一项所述的化合物，以及药学上可接受的辅料、载体或稀释剂。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物为口服制剂或可注射制剂。19.治疗哺乳动物中与电压门控钠离子通道功能有关的病症的方法，包括施用治疗或预防有效量的权利要求1-16任一项所述的化合物或权利要求17或18所述的组合物。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述哺乳动物是人。21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述病症是疼痛。22.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述病症是与疼痛相关。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症选自红斑性肢痛症，糖尿病性周围神经病变，阵发性剧痛症，复杂性局部疼痛综合征，三叉神经痛，多发性硬化症，骨关节炎，带状疱疹后遗神经痛，癌症疼痛，丛集性头痛，偏头痛，坐骨神经痛，子宫内膜异位症，纤维肌痛，和术后疼痛。24.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述病症选自癫痫，帕金森病，情绪障碍，精神病，肌萎缩侧索硬化症，青光眼，局部缺血，痉挛性障碍，和强迫症。25.式Xe所示化合物：或其盐，其中，PG1是氮保护基团；PG2是氮保护基团；R1是-OS(O)2R5、-OC(O)R6、-NR7C(O)R7a、-OC(O)NR10R10a、-NR11R11a、-NR13S(O)2R13a、或-NR14C(O)NR14aR14b；X1是R3，和X2是R9；或X1和X2同与之连接的所述-NC(O)-一起形成其中X1a是-O-、-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：J穆卡伊，H帕乔赫斯，GM斯布亚，A德维格，G米贾尼奇，J杜博伊斯，
申请(专利权)人：赛特温治疗公司，利兰·斯坦福青年大学托管委员会，
类型：发明
国别省市：美国,US