作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的茚满衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐；制备本发明专利技术化合物的方法，及其治疗用途。本发明专利技术进一步提供了药理学活性剂的组合以及药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂的茚满衍生物及其用途专利
本专利技术概括而言涉及激活可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的化合物。本专利技术还涉及所述sGC激活剂在治疗青光眼和降低眼内压(IOP)中的用途，例如与青光眼和高眼压症有关的用途。专利技术背景眼病青光眼的特征在于由于对视神经的不可逆损伤导致的视觉功能永久性缺失。几种形态学或功能上不同类型的青光眼的通常特征是IOP的不希望的升高，这被视为在病因上与该疾病的病理学进程相关。持续升高的IOP与视网膜神经节细胞的进行性损失相关，视神经损伤最终导致视觉功能的丧失。在一些情况下，IOP升高的高眼压症能够在没有明显的视觉功能损失的情况下存在。但是，具有高眼压的患者被认为处于最终发展为与青光眼有关的视力丧失的高度风险中。因此，降低IOP是当前青光眼病人和具有高眼压症的病人的治疗目标，以便降低青光眼性视网膜病的可能性或严重性。遗憾的是，当使用现有的青光眼疗法治疗时，很多个体都达不到或者无法维持期望水平的IOP降低。被称为正常压或低压的青光眼患者的患者具有相对低的IOP，但存在青光眼性视野丧失。这些患者可以从降低和控制IOP的药剂中受益，因为早期检测到并且迅速治疗的青光眼可能具有减少的或延迟的视功能损失。已证明对降低IOP有效的常规治疗剂包括降低房水产生的药剂和增加流出功能的药剂。这样的药剂通常通过两种途径之一施用：局部地通过直接施用于眼睛，或口服施用。然而，许多这些药剂具有相关的副作用，这些副作用可能使其不适合作为眼部治疗剂。可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是包括肌肉、上皮、神经元和内皮细胞的若干细胞类型中的第二信使一氧化氮(NO)的受体酶。在人类中，功能性sGC是由α1或α2亚基与具有修饰血红素基团的β1亚基组合而组成的异源二聚体。在生理条件下，NO结合sGC的修饰血红素，其激活该酶以催化鸟苷-5'-三磷酸(GTP)转化为环鸟苷酸(cGMP)。cGMP是第二信使，其随后通过激活cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)同种型、磷酸二酯酶和cGMP门控离子通道发挥其作用。这样，sGC因此可以调节与包括高血压(动脉和肺)、心力衰竭、动脉粥样硬化、勃起功能障碍、肝硬化和肾纤维化的疾病相关的多种途径。在上述病理条件下，延长的氧化应激可以导致sGC的血红素基团的氧化(从亚铁到三价铁状态)，其不能被NO活化并且可以有助于疾病过程的恶化。作为sGC氧化和对NO不反应的结果，内皮功能障碍、动脉粥样硬化、高血压、稳定或不稳定型心绞痛、血栓形成、心肌梗死、中风或勃起功能障碍都加重。因此，sGC的药理学刺激或激活提供了使cGMP的产生正常化的可能性，并因此使得可能治疗和/或预防此类疾病。为此，已经鉴定了两类化合物，包括NO-非依赖性/减少的血红素依赖性sGC刺激剂和NO-非依赖性/血红素依赖性sGC激活剂。sGC刺激剂依赖于血红素，但是一旦sGC被氧化，它们就没有活性。另一方面，sGC激活剂甚至在缺乏一氧化氮(NO)和/或在疾病组织中氧化应激诱导的sGC氧化的情况下仍然可以激活酶以产生cGMP。因此，sGC在这些情况下的活性将由sGC激活剂校正，而不是由sGC刺激剂校正，并且将有可能在由NO途径中有缺陷的信号传导引起的许多疾病中提供益处，特别是在氧化应激后。专利技术概述本专利技术部分涉及sGC的新激活剂及其在治疗疾病中的用途。在一个方面，本文提供的sGC激活剂适合用于治疗人类患者或其他哺乳动物的青光眼的方法。本专利技术还涉及降低或控制人类患者或其它哺乳动物中正常或升高的IOP的方法。特别地，本专利技术提供了通过施用下文所述的sGC激活剂化合物来治疗和/或预防青光眼的方法。在眼睛中，70-80％的房水通常通过小梁流出途径离开眼前房和降低眼内压(IOP)，小梁流出途径在原发性开角型青光眼(POAG)中在病理学上受累。氧化应激被认为是可以不利地影响小梁网络功能的基本因素，由POAG中IOP升高引起或导致IOP升高。活性氧物质(ROS)不仅降低一氧化氮(NO)的生物利用度，而且将sGC氧化还原平衡转变为其氧化形式，如前所述，其对NO不响应。氧化形式的sGC的选择性激活应当仅针对公认(putative)的靶组织(小梁网/Schlemm管组织)中的靶酶的疾病状态，因此提供了一种高度创新性的青光眼治疗方法，其应当与目前的治疗联合使用。在本专利技术的一个方面，提供了sGC激活剂及其盐，其具有式(I)的结构：或其可药用盐，其中变量如下文所定义。本专利技术的一些实施方案包括组合物或方法，其包括或使用能够激活sGC从而调节眼的眼内压的化合物。通过激活sGC受体活性，根据本专利技术的一些实施方案的主题化合物因此可用于降低和/或控制与正常眼压性青光眼、高眼压症和青光眼相关的IOP，包括人类和其他温血动物的原发性开角型青光眼。当用于这些应用时，化合物可以配制成适于局部递送到眼睛的药物组合物。上述简要概述宽泛地描述了本专利技术的一些实施方案的特征和技术优点。以下的本专利技术的详细描述中将描述另外的特征和技术优点。专利技术描述本文所用的术语“sGC激活剂”是能够调节sGC活性以产生cGMP信号传导的化合物，否则sGC对一氧化氮无响应。相反，“sGC刺激剂”是指能够与一氧化氮协同作用并且可以直接刺激cGMP产生的化合物，只要还原的血红素结构域存在于酶中即可。在第一个实施方案中，本专利技术提供了式(I)的化合物:或其可药用盐，其中X是CH或N；是单键或双键；A是CH2、O或N(H)；Z是CR4或N，条件是当Z是N时，A不是O；当X是CH时，则R是C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基；或当X是N时，则R是C1-C4烷氧基或氨基，条件是当A是NH且Z是CH时，R不是C1-C4烷氧基；R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是C3-C5环烷基、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；R3是氢、卤素或C1-C4烷基；且R4是氢、甲基或乙基。在第二个实施方案中，本专利技术提供了式(Ia)的化合物或其可药用盐，其中键是单键或双键；A是CH2、O或N(H)；Z是CR4或N，条件是当Z是N时，A不是O；R是C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基；R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是C3-C5环烷基、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；R3是氢、卤素或C1-C4烷基；且R4是氢、甲基或乙基。在第一或第二实施方案的一些优选的化合物中，提供了式I的化合物，其为外消旋的或对映体富集的。在一些优选的方面，式I化合物在与变量A连接的茚满基手性中心富集。在第三个实施方案中，提供了第一或第二个实施方案的化合物，其中R是甲氧基、乙氧基、氨基或甲基氨基。在第三个实施方案的一些优选的方面，R是甲氧基或氨基。在第四个实施方案中，提供了实施方案1-3中任一个的化合物，其中R1是氢、甲基或甲氧基。在第四个实施方案的一些优选的化合物中，R1是氢。在第四个实施方案的其他优选的化合物中，R1是甲基。在第五个实施方案中，提供了实施方案1-4中任一个的化合物，其中Z为CH。在第六个实施方案中，提供了实施方案2-4中任一个的化合物，其中Z是N；A是CH2或N(H)。在第七个实施方案中，提供了实施方案1-5中任一个的化合物，其中A是O。在第八个实施方案中，提供了实本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在第一个实施方案中，本专利技术提供了式(I)的化合物或其可药用盐:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.18 US 62/269,408;2015.12.18 US 62/269,4351.在第一个实施方案中，本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐:其中X是CH或N；是单键或双键；A是CH2、O或N(H)；Z是CR4或N，条件是当Z是N时，A不是O；当X是CH时，R是C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或二-C1-C4烷基氨基；或当X是N时，R是C1-C4烷氧基或氨基，条件是当A是NH且Z是CH时，R不是C1-C4烷氧基；R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是C3-C5环烷基、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；R3是氢、卤素或C1-C4烷基；且R4是氢、甲基或乙基。2.式(Ia)的化合物或其可药用盐其中键是单键或双键；A是CH2、O或N(H)；Z是CR4或N，条件是当Z是N时，A不是O；R是C1-C4烷氧基、氨基、C1-C4烷基氨基或二C1-C4烷基氨基；R1是氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是C3-C5环烷基、C1-C4烷基或羟基C1-C4烷基；R3是氢、卤素或C1-C4烷基；且R4是氢、甲基或乙基。3.权利要求2的化合物，其中R是甲氧基或氨基。4.权利要求2或权利要求3的化合物，其中R1是氢、甲基或甲氧基。5.权利要求2至4中任一项的化合物，其中Z是N且A是CH2或N(H)。6.权利要求2至5中任一项的化合物，其中R2是环丙基或1-羟基乙基。7.权利要求2至6中任一项的化合物，其中R3是乙基。8.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中化合物选自:(+)-(R)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-((R)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苄基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-((3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-(S)-1-(3-(3-(4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸；1-(3-((S)-3-(3-乙基-4-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)苯氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-甲基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(5-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-甲氧基苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-5-氨基-1-(3-(3-((4-(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)-3-乙基苯基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酸；(+)-1-(3-(3-((1'-(环丙烷羰基)-2-乙基-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-基)氨基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)苯基)-5-甲氧基-1H-吡唑-4-甲酸；和(对映体-2)-1-(3-(3-((4-(1...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·亚当斯，江原建，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH