作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷制造技术

本文提供作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3‑氮杂双环[3.1.0]己烷、制备所述化合物的方法，及包括向有需要的哺乳动物给药所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷
本文提供作为己酮糖激酶抑制剂的被取代的3-氮杂双环[3.1.0]己烷，制备所述化合物的方法，及包括向有需要的哺乳动物给药所述化合物的方法。专利技术背景糖尿病由于其递增的患病率及相关健康风险是主要的公众健康担忧。该疾病的特征在于由胰岛素分泌、胰岛素作用、或两者的缺陷导致的高水平血糖。糖尿病的两种主要形式经识别为1型及2型。当身体的免疫系统损坏胰腺β细胞(体内制造调节血糖的激素胰岛素的唯一细胞)时，发生1型糖尿病(T1D)。为继续存活，患有1型糖尿病的人必须通过注射或泵送给药胰岛素。2型糖尿病(通常称为T2D)通常开始于胰岛素抗性或当胰岛素的产生不足以维持可接受的葡萄糖水平时。尽管T2D最常与高血糖症及胰岛素抗性相关，但与T2D相关的其他疾病包括肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、肥胖、血脂异常、高血压、高胰岛素血症及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)。NAFLD为代谢综合征的肝表现，且为涵盖脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、纤维化、肝硬化及最终肝细胞癌的肝病况范围。NAFLD及NASH被视为主要的脂肪肝疾病，因为其造成最大比例的个体具有升高的肝脂质。NAFLD/NASH的严重程度是基于脂质的存在、炎性细胞浸润、肝细胞气球样变及纤维化程度。尽管并非所有个体由脂肪变性发展成NASH，但实质性部分确实如此。最近的人类资料提出果糖食用可促进NAFLD/NASH(Vos,M.B.及Lavine,J.E.(2013,Hepatology57,2525-2531))的发展。与葡萄糖相比，果糖显著提高从头脂质合成(Stanhope,K.L.,Schwarz等人,(2009),JClinInvest119,1322-1334)，患有NAFLD的患者的不同特征(Lambert,J.E.等人，(2014),Gastroenterology146,726-735)。人类研究已证实短期果糖食用导致肝脏甘油三酯增加且果糖食用的消除可逆转肝脏甘油三酯积累(Schwarz,J.M.,Noworolski等人,(2015),JClinEndocrinolMetab100,2434-2442)。此外，在患有NAFLD的青少年中，减少50％糖摄入10天，肝脏甘油三酯减少20％(Schwarz,J.M.,Noworolski等人,(2015)PP07-3:IsocaloricFructoseRestrictionfor10DaysReducesHepaticDeNovoLipogenesisandLiverFatinObeseLatinoandAfricanAmericanChildren.http://press.endocrine.org.proxy1.athensams.net/doi/abs/10.1210/endo-meetings.2015.OABA.6.PP07-3)。T2D、肥胖及NAFLD/NASH及诸如心血管疾病及脑卒中的相关合并症的高患病率已经导致对预防性保健及治疗性干预两者的需求增大。目前用于T2D的药物治疗在策略中改变以包括增加胰岛素分泌、影响胰岛素活动(噻唑烷二酮类(TZD)、双胍类)、改变脂质代谢(TZD's、贝特类(fibrates))、影响中心食用(central-feeding)行为、促进尿葡萄糖排泄(SGLT2抑制剂)及降低营养吸收(脂肪酶抑制剂)的试剂。抑制果糖的KHK代谢向目前的治疗策略提供新的替代方案。己酮糖激酶(KHK)为果糖代谢中的基本酶且催化果糖转化成果糖-1-磷酸酯(F1P)。KHK表达为由第三外显子的替代性剪接产生的两个替代性mRNA剪接变体(表示为KHKa及KHKc)。KHKc用于果糖磷酸化的亲和力及能力比KHKa大许多，如由很低的Km证明(Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS109,4320-4325,2012)。虽然KHKa广泛表达，但KHKc的表达在肝、肾及肠(体内果糖代谢的主要部位)中最高(DiggleCP等人.(2009)JHistochemCytochem57:763-774；Ishimoto,Lanaspa等人,PNAS109,4320-4325,2012)。另外，已报告人类功能突变的缺失在摄入糖之后，除了尿中果糖出现之外无不利影响。涉及果糖代谢的更严重病况为醛缩酶B(GENE:ALDOB)中的缺陷所导致的遗传性果糖不耐受症(HFI,OMIM#229600)，该醛缩酶B为负责分解F1P的酶且在通路中紧接着KHK步骤下游(BouteldjaN等人,J.Inherit.Metab.Dis.2010年4月；33(2):105-12；Tolan,DR,HumMutat.1995；6(3):210-8；http://www.omim.org/entry/229600)。其为在20,000人中影响估计1人的罕见病症，且突变导致F1P积累、ATP损耗及尿酸增加，其组合造成低血糖症、高尿酸血症及乳酸性酸中毒，以及其他代谢紊乱。HFI损害人体的代谢膳食果糖的能力从而导致急性症状，诸如呕吐、严重低血糖症、腹泻及腹痛，进而导致长期生长缺陷、肝及肾受损及潜在地死亡(AliM等人,J.Med.Genet.1998年5月:35(5):353-65)。患者在诊断之前通常经历一年生存，且唯一治疗过程为避免饮食中的果糖。此常量营养物在大部分食品中的存在对此提出挑战。除了物理症状，许多患者由于其不寻常的饮食而经历情感及社会孤立，且不断地努力遵守严格的饮食限制(HFI-INFODiscussionBoard,http://hfiinfo.proboards.com.2015年12月14日访问)。即使当其呈现非症状时，一些患者罹患NAFLD及肾病，其强调自我强加饮食限制作为唯一治疗选择方案的不足，及对此病况的高度未满足的医学要求。在高血糖病况中，通过多元醇通路(通过山梨糖醇作为中间体将葡萄糖转化为果糖的通路)出现内源性果糖产生。此通路的活性随高血糖症增加。在这些研究中，作者证实无KHK小鼠被保护免受葡萄糖诱导性体重增加、胰岛素抗性及肝脂肪变性，表明在高血糖病况下，内源性产生的果糖可促成胰岛素抗性及肝脂肪变性(Lanaspa,M.A.等人,NatureComm.4,2434,2013)。因此，预料抑制KHK对其中涉及内源性或摄入果糖中的任一者或两者的改变的许多疾病有益处。仍需要易于给药的治疗用于包括以下的心血管代谢及相关疾病：糖尿病(T1D和/或T2D)、特发性T1D(1b型)、成人晚发自身免疫性糖尿病(LADA)、早发性T2D(EOD)、青年发作非典型糖尿病(YOAD)、青年的成年型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、肝胰岛素抗性、葡萄糖耐量减低、糖尿病神经病变、糖尿病肾病、肾病(例如，急性肾病、肾小管功能障碍、近端小管的促炎性改变)、糖尿病性视网膜病变、脂肪细胞功能障碍、内脏脂肪沉积、肥胖、饮食障碍、过量的糖渴求、血脂异常(包括高脂血症、高甘油三酯血症、总胆固醇增加、高LDL胆固醇及低HDL胆固醇)、高胰岛素血症、NAFLD(包括诸如脂肪本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.29 US 62/272,598;2016.11.17 US 62/423,5491.式I化合物或其药学上的盐，其中Y为N或C-CN；Z为N或CH；X为N或CR3；条件为Y、Z或X中的至少一个为N；R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；或N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)，其中各C1-3烷基被0至1个OH取代；R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及R4为环丙基、环丁基或如化合价允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。2.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N或C-CN；Z为N或CH；X为CR3；条件为Y或Z中的至少一个为N；R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；或N(C1-3烷基)2、NH(C1-3烷基)或NH(C3-4环烷基)，其中各C1-3烷基被0至1个OH取代；R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS、-L-(CH2)nSO2NHCONH2或-L-(CH2)n四唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及R4为如化合价所允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。3.如权利要求1或权利要求2的化合物或其药学上的盐，其中Y为C-CN；Z为N；X为CR3；R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS或-L-(CH2)n四唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及R4为如化合价所允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。4.如权利要求1至2中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为N；Z为N；X为CR3；R1为C3-7环烷基或4元至7元杂环部分，其中所述杂环部分含有独立地选自氮、氧及硫的1至2个原子，且其中所述环烷基或杂环部分具有独立地选自-C1-3烷基及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基；R2为-(L)m-CON(RN)2、-(L)m-SO2RS、-L-(CH2)nSO2RS、-L-(CH2)nCO2H、-L-(CH2)nC(O)RC、-L-(CH2)nCONHSO2RS、-L-(CH2)nSO2NHCORS或-L-(CH2)n四唑-5-基；m为0或1；n为0或1；RN为H或-C1-3烷基；RS为H或-C1-3烷基；L为CH2、CHF或CF2；RC为-C1-4烷氧基、-C1-4烷氧基羰基氧基-C1-4烷氧基或-C1-4烷基羰基氧基-C1-4烷氧基；R3为H、卤素、-CN、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、被1至3个卤素原子取代的-C1-3烷基、或-C3-4环烷基；及R4为如化合价所允许被0至5个卤素原子取代的-C1-3烷基。5.如权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中RS为H或-CH3。6.如权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-CH2CO2H、-CH2CO2CH3或-CH2CO2CH2CH3。7.如权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H、-Cl、-CH3、-CH2CH3、-O-CH3、环丙基或CN。8.如权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为-CF3、-CHF2或-CF2CH3。9.如权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上的盐，其中R1为选自氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基及哌啶-1-基的4元至7元杂环部分，其具有独立地选自-CH3及-OH的0至3个取代基，条件为存在不超过一个-OH取代基。10.如权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上的盐，其中R1为具有1至2个-CH3取代基且具有0至1个-OH取代基的氮杂环丁-1-基，且其中Y为C-CN且Z为N，或Y及Z各为N。11.如权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上的盐，其中R1为具有独立地选自-CH3及-OH的0至3个取代基的环丁基，条件为存在不超过一个-OH取代基。12.式I化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自[(1R,5S,6R)-3-{5-氰基-6-[(2S,3R)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁-1-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基]乙酸；[(1R,5S,6R)-3-{3-氯-5-氰基-6-[(2S,3...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·道林，D·费尔南多，二木建太郎，K·瓦尔，T·V·马吉，B·雷默，A·沙瓦尼亚，A·史密斯，B·苏马，A·济，M·杜，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US