酪氨酸酶抑制剂制造技术

技术编号:18818210 阅读:41 留言:0更新日期:2018-09-01 11:29
1.式(I)、(IIA)或(IIB)的化合物,其用于通过抑制有生命基底中人酪氨酸酶的活性来治疗人皮肤色素沉着,所述有生命基底是含有所述人酪氨酸酶的人皮肤

tyrosinase inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酪氨酸酶抑制剂
本专利技术涉及抑制人和蘑菇酪氨酸酶的活性的化合物,并涉及含有这些化合物的组合物。
技术介绍
酪氨酸酶是调节皮肤色素沉着的关键靶标。通过使用含有酪氨酸酶抑制剂的化妆品或药物组合物可以减轻人皮肤的颜色。酪氨酸酶是铜结合酶,并且靶向这种酶的抑制剂是潜在的亮肤剂。化妆品和药物产业一直对抑制酪氨酸酶活性的化合物感兴趣。化妆品组合物的消费者希望肤色均匀、无或最少老年斑、无色素沉着和整体肤色较亮。存在降低人皮肤中存在的黑色素细胞活性的生物活性物。黑色素细胞存在于表皮的基底层中,并且它们产生黑色素并将其在称为黑素体的小输出囊泡中输出到相邻的角质形成细胞。局部施用于皮肤时减少合成黑色素的化合物可在一段时间内使皮肤变亮。酪氨酸酶是调节黑色素细胞生成的众多靶标之一。然而,一些有效的酪氨酸酶抑制剂不太安全,并且它们可能导致黑色素细胞死亡、永久性色素脱失、刺激或过敏反应。因此,需要安全有效的酪氨酸酶抑制剂。KMValikhanov等人:SynthesisofNewDerivativesbasedonbenzo-crownethersandsomenaturalamines,ChemistryofNaturalCompounds,Vol34,No.4,1998年1月1日,第613-615页公开了某些冠醚衍生物的用途。MirkhodjaevUZ等人:OntheMechanismofActionofDibenzo-18-Crown-6-diacylderivativesonMalignantTumours,JournalofInclusionPhenomenonandMacrocyclicChemistry,53(3),2005年11月1日,第191-196页公开了冠醚在癌症治疗中的用途。US5965524A(Burke等人,1999)公开了粘液菌素的类似物、其药物组合物以及使用粘液菌素及其冠醚类似物作为生物表面活性剂和作为抗菌、抗病毒和抗锥体虫治疗化合物的方法。具体而言,抑制病原体结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)生长的组合物。WO02/08174A1(RileyPatrick)公开了可用于治疗黑素瘤的新型单-和二羟基苯乙胺衍生物。所述化合物是前药,它们在被宿主黑素瘤细胞表达的酶代谢之前是无活性的。该专利技术在减少全身副作用的同时允许使用更大量的活性剂。EP2295403A1(CorumInc,2011)公开了具有羧酸基、酰胺基和叔胺基的化合物。具有部分负电荷的羧酸基吸引叔胺基以形成季铵盐结构。这些化合物具有抑制蘑菇酪氨酸酶的作用,并且可用于美白皮肤的化妆品中。AncaPaun等人:Synthesisandmicrobiologicalevaluationofseveralbenzocainederivatives,CompusRendus-Chimie,Vol16,no.7,2013年7月1日,第665-671页公开了苯佐卡因的冠醚衍生物、其抗微生物和抗氧化性质。CN103130791A(Jiangsu等人,2013)公开了苯甲酰胺的冠醚衍生物及其抗癌性质。DVKutnetsov等人:Synthesis,extractionandtransportpropertiesofdibenzo-18-crown-6modifiedwiththefragmentsof2-amino-1,3,-thiadiazolandkojicacid,RussianJournalofGeneralChemistry,78(10),2008年10月1日,1924-1928公开了制备新抗菌剂的某些冠醚。FR2921828A1(Oreal,2009)公开了包含通过一种或多种包含羟基的多元醇反应获得的缩聚物的化妆品或药物组合物。尽管人酪氨酸酶一直是主要研究对象,但其他如蘑菇酪氨酸酶也同样重要。蘑菇酪氨酸酶与植物多酚氧化酶相似。这些形式存在于食品和饮料中,并被认为是造成变黑或变褐的原因。因此,抑制蘑菇酪氨酸酶对于食品和饮品(refreshments)产业也是重要的。我们现已发现某些冠醚类能够抑制人和蘑菇酪氨酸酶的活性。这些冠醚类是用于抑制酪氨酸酶活性的化妆品组合物以及食品和饮料组合物的潜在活性物。
技术实现思路
根据第一方面,公开了式(I)或(II)的化合物,其用于权利要求1中所述的用途。通过阅读下面的详细描述和所附的权利要求书,这些和其他方面、特征和优点对于本领域的普通技术人员会变得显而易见。为了避免疑惑,本专利技术的一个方面的任何特征可以用于本专利技术的任何其他方面。词语“包含”旨在表示“包括”,但不一定是“由......组成”或“由......构成”。换言之,列出的步骤或选项无需是穷举的。应注意的是,下面的描述中给出的实施例旨在阐明本专利技术,而非意图将本专利技术限制于这些实施例本身。类似地,除非另有说明,所有百分比都是重量/重量百分比。除了在操作实施例和对比例中,或者另有明确说明,本说明书和权利要求书中的所有表明材料的量或反应条件、材料的物理性质和/或用途的数字均应理解为由词语“约”修饰。以“x至y”的形式表示的数值范围应理解为包括x和y。当对特定特征以“x至y”的形式描述多个优选范围时,应理解也涵盖组合不同端点的所有范围。除非另有说明,所有提及术语/表达wt%或重量%均意指按组合物重量计的百分比。具体实施方式冠醚包含重复醚基团的环并被认为是环氧乙烷的低聚物[(-CH2CH2O-)n]。它们含有中腔,其可以容纳环内的阳离子(众所周知的情况是钾/钠),其与例如氧原子配位。金属离子(无机阳离子)在各种生物过程中起着至关重要的作用。黑色素经由酪氨酸酶的活性而形成。类似的反应在植物来源的材料中起作用,尤其是在食品/饮料组合物变褐的情况下。不希望受理论束缚,认为铜螯合剂可以抑制酪氨酸酶的活性,并且因此这些化合物适用于需要控制酪氨酸酶活性的亮肤产品和食品中。黑色素是由黑色素细胞内一组复杂的反应产生的,所述一组复杂的反应在基础层面上涉及酶酪氨酸酶和氨基酸L-酪氨酸。众所周知酪氨酸酶是黑色素合成的必要组成部分。酪氨酸酶催化L-酪氨酸经由作为中间体的L-DOPA(L-3,4-二羟基苯丙氨酸)向多巴醌的转化。多巴醌经历进一步转化形成黑色素。如前所述,需要新的方法和组合物来抑制酪氨酸酶活性。根据本专利技术的第一方面,公开了式(I)、(IIA)或(IIB)的化合物,其用于通过抑制有生命基底中人酪氨酸酶的活性来治疗人皮肤色素沉着,所述有生命基底是含有酪氨酸酶的人皮肤。其中:X为氧、硫、硒或碲;R为-OH、烷基、芳基或肽基团:R1为-OH、烷基、芳基或肽基团;R2为-OH、烷基、芳基或肽基团;n是2至5的整数;m是2至4的整数,并且p是2至4的整数。式(I)的化合物通常属于苯并冠醚类。另一方面,式(IIA)和(IIB)的化合物属于二苯并冠醚类。(IIA)和(IIB)是位置异构体。式(I)、(IIA)和(IIB)之间的相同特定技术特征是苯并冠醚部分,其被认为是抑制酪氨酸酶的原因。式(I)、(IIA)和(IIB)可以被认为是具有相同活性的替代物,所述相同活性是抑制蘑菇及人酪氨酸酶的活性。式(I)、(IIA)和(IIB)也含有苯并冠醚核的结构要素。由(I)、本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.式(I)、(IIA)或(IIB)的化合物,其用于通过抑制有生命基底中人酪氨酸酶的活性来治疗人皮肤色素沉着,所述有生命基底是含有所述人酪氨酸酶的人皮肤

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.24 EP 15202739.71.式(I)、(IIA)或(IIB)的化合物,其用于通过抑制有生命基底中人酪氨酸酶的活性来治疗人皮肤色素沉着,所述有生命基底是含有所述人酪氨酸酶的人皮肤其中:X为氧、硫、硒或碲;R为-OH、烷基、芳基或肽基团:R1为-OH、烷基、芳基或肽基团;R2为-OH、烷基、芳基或肽基团;n是2至5的整数;m是2至4的整数,并且p是2至4的整数。2.如权利要求1所述的化合物,其中在每个所述式中,每个所述X均为氧。3.如权利要求1或2所述的化合物,其中在所述式(I)中,所述R是-OH。4.如权利要求1或2所述的化合物,其中在所述式(I)中,所述R为式(III)的酰胺基,其中所述式(I)中的羰基碳与式(III)的由箭头示出的氮原子键合5.如权利要求1或2...

【专利技术属性】
技术研发人员:G·钱德拉莫里G·拉马纳坦S·蒂迈雅T·加里马
申请(专利权)人:荷兰联合利华有限公司
类型:发明
国别省市:荷兰,NL

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