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用于抑制三甲胺产生的化合物和方法技术

技术编号:18817447 阅读:148 留言:0更新日期:2018-09-01 11:13
本发明专利技术提供了一种抑制个体中胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化并减低TMAO的方法,该方法包括向所述个体施用包含式(I)中所示的化合物的组合物:

Compounds and methods for inhibiting trimethylamine production

The present invention provides a method for inhibiting the conversion of choline or carnitine to trimethylamine (TMA) in an individual and reducing TMAO. The method includes applying a composition of the compound shown in Inclusion (I) to the individual:

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抑制三甲胺产生的化合物和方法
本专利技术涉及季胺衍生物及其用于抑制三甲胺产生的用途。
技术介绍
三甲胺(TMA)及其衍生物三甲胺-N-氧化物(TMAO)是与诸如肾病、糖尿病、三甲基胺尿症和心血管疾病(CVD)的障碍有关的代谢物。三甲胺(TMA)在肠道中由细菌产生,该细菌能够将包括但不限于胆碱和肉毒碱的底物转化成TMA。增加水平的TMA也可以由阴道中的细菌产生,导致阴道气味,或者由身体上的细菌产生,导致身体气味。对于抑制由细菌产生TMA的化合物存在尚未满足的需求。CVD是一个通用术语,其涵盖影响心脏和血管的一系列病症,包括动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病、心力衰竭、心肌病、动脉粥样硬化血栓形成疾病、主动脉-髂骨疾病和外周血管疾病。CVD通常与涉及狭窄、堵塞、动脉瘤或一个或多个血管解剖或血栓形成(血块形成)的病症相关。与CVD相关的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、心绞痛、急性冠脉综合征、短暂性脑缺血发作、充血性心力衰竭、主动脉瘤、心房颤动或扑动、室性心律失常、心脏传导异常、需要血运重建和死亡。血运重建可以包括但不限于血管成形术、支架置入术、冠状动脉旁路移植术、维修或置换血管分流器或通路如动静脉瘘。与动脉粥样硬化血栓形成疾病相关的并发症包括但不限于心肌梗塞、中风、肺栓塞、深静脉血栓形成。根据世界卫生组织,CVD是全球死亡的主要原因,其中超过75%的死亡在低收入和中等收入国家发生。世界卫生组织简报第317号,2015年1月更新。世界卫生组织预测,到2030年,糖尿病将成为第七大死因。世界卫生组织简报第312号,2015年1月更新。包括CVD和糖尿病的与TMA和TMAO相关的病症的预防和管理是一个重大的公共卫生问题。
技术实现思路
本公开至少部分基于以下发现:式(I)和式(II)的化合物抑制由肠道微生物群引起的胆碱和肉毒碱代谢,从而导致三甲胺(TMA)的形成降低。本公开提供用于例如在体外和体内抑制胆碱或肉毒碱向TMA的转化,用于改善或维持心血管、脑血管和外周血管健康,并用于改善或预防与TMA和TMAO相关的病症的组合物和方法。在某些方面,本专利技术提供一种或多种降低TMAO的产生的方法,该方法包括通过使细菌与一种或多种如式(I)中所示的化合物接触来抑制由细菌引起的胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化:其中:Y+选自季氮;X-为Cl、Br、I或三氟甲磺酸根;n选自1、2或3;R2和R3独立地选自C1-4烷基或结合在一起形成脂族、芳族或杂环环系;R4选自C1-4烷基、烯基、炔基、烷氧基羰基、烷氧基二羰基、丙烯酸基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、作为甜菜碱、内盐或两性离子形式的一部分的羧酸烷基酯、卤代烷基、羟烷基、腈或炔丙基;R6选自C1-4烷基、烷氧基、羟基、烷氧基烷基、羟烷基或环氧基。在某些方面,本专利技术提供一种或多种抑制个体中胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化的方法。在某些方面,本专利技术提供一种或多种化合物,其包含:其中R1为H、C1-C4烷氧基、Br、Cl、F、I,或选自Y+选自季氮;X-为任何药学上可接受的盐;n选自1、2或3;R2和R3独立地选自C1-4烷基或结合在一起形成脂族、芳族或杂环环系;Z为O、CH2或H,H;m为0、1或2;R5为羟基或羟烷基;并且R7为H或C1-4烷基,并且包括其任何可接受的盐或溶剂化物。本专利技术还提供了用以合成异硫氰酸氨基烷基酯和异硫氰酸季氨基烷基酯衍生物的方法。这样的化合物衍生物还可以用于通过使细菌与包括如式(II)中所示的组合物的组合物接触来抑制由细菌产生TMA。其中R1为H、C1-C4烷氧基、Br、Cl、F、I,或选自Y、X-、n、R2和R3如式(I)中所述;Z为O、CH2或H,H;m为0、1或2;R5为羟基或羟烷基,且R7为H或C1-4烷基。在某些方面,本专利技术提供一种或多种抑制个体中胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化的方法。所述方法包括向所述个体施用式(II)中所示的化合物。式(I)或式(II)的化合物可以以有效抑制由细菌例如从包括但不限于胆碱和/或肉毒碱的底物产生TMA的量施用给个体。本专利技术还提供一种或多种改善或维持心血管健康的方法。一种方法包括以改善或维持心血管健康的量向个体施用一种或多种如本文所述的如式(I)或式(II)中所示的化合物。本专利技术还提供一种或多种改善与个体中胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化相关的病症的方法。一种方法包括向所述个体施用一种或多种组合物,该组合物包含有效改善所述病症的量的如本文所述的如式(I)或式(II)中所示的化合物。在一些实施方案中,所述病症是三甲基胺尿症、肾病、糖尿病或心血管疾病,例如心绞痛、心律不齐、动脉粥样硬化、心肌病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病(CAD)、颈动脉疾病、心内膜炎、冠状动脉血栓形成、心肌梗塞(MI)、高血压/高血压症、高胆固醇血症/高脂血症、外周动脉疾病(PAD)或中风。本专利技术还提供式(I)或式(II)的化合物用于在体内或体外抑制胆碱或肉毒碱向TMA的转化,用于改善或维持心血管健康以及用于改善与胆碱或肉毒碱向TMA的转化相关的病症的用途。还提供了式(I)或式(II)的化合物,其用于在体内或体外抑制胆碱或肉毒碱向TMA的转化,用于改善或维持心血管健康,以及用于改善与胆碱或肉毒碱向TMA的转化相关的病症。上述总结并非旨在限定本专利技术的每个方面,而且在其它部分描述了其它的方面,诸如具体实施方式。此外,本专利技术包括(作为附加方面)以任何方式在范围上比由上文示出的特定段落所定义的变体更为狭义的本专利技术的全部实施方案。例如,本专利技术的某些方面被描述为属,并且应当了解属的各个成员各自是本专利技术的一个方面。另外,应当将以属来描述或者选择属的成员的方面理解为涵盖所述属的两个或更多个成员的组合。对于以“一个”或“一种”来描述或进行权利要求的本专利技术的方面,应当了解这些术语意味着“一个(种)或多个(种)”,除非上下文明确要求更受限制的含义。术语“或者”应该理解为涵盖了另选的或共同的条目,除非上下文明确另有要求。如果本专利技术的方面被描述成“包含”特征,则实施方案还考虑了“由…所述特征组成”或者“基本上由…所述特征组成”。具体实施方式本专利技术组合物的组分描述于以下段落中。本专利技术提供一种或多种降低TMA的产生的方法,该方法包括使用包含式(I)或式(II)中所示的化合物的组合物抑制由细菌引起的胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化。本专利技术还提供产生一系列如式(II)中所示例的异硫氰酸氨基烷基酯和异硫氰酸季氨基烷基酯衍生物的合成方法。这样的化合物可以用于抑制由细菌产生TMA。式(I)或式(II)的化合物可以以有效抑制由个体肠道中的细菌例如从包括但不限于胆碱和/或肉毒碱的底物产生TMA和TMAO的量施用给个体。由驻留在哺乳动物肠道中的细菌合成的三甲胺(TMA)在肝脏中被氧化为三甲胺氧化物(TMAO)。TMA的示例性前体包括胆碱、甜菜碱、磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、甘油磷酸胆碱、肉毒碱、酰基肉毒碱、γ-丁酰甜菜碱、巴豆甜菜碱、脱氢肉毒碱、TMAO、鞘磷脂和卵磷脂,其中的许多来源于饮食来源,例如乳制品、全蛋和肉类以及牛肝。这些来源可以作为可以将它们代谢成TMA的细菌的底物。不希望受限于特定的机制或生物化学途径,胆碱向TMA的厌氧转化通过甘氨酰基酶同系物胆碱三甲本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.一种抑制由细菌引起的胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化的方法,所述方法包括:使所述细菌与如式(I)中所示的化合物接触:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.01 US 62/261,645;2015.12.01 US 62/261,662;1.一种抑制由细菌引起的胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化的方法,所述方法包括:使所述细菌与如式(I)中所示的化合物接触:其中Y+选自季氮;X-为任何药学上可接受的盐;n选自1、2或3;R2和R3独立地选自C1-4烷基或结合在一起形成脂族、芳族或杂环环系;R4选自C1-4烷基、烯基、炔基、烷氧基羰基、烷氧基二羰基、丙烯酸基、烷氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、作为甜菜碱、内盐或两性离子形式的一部分的羧酸烷基酯、卤代烷基、羟烷基、腈或炔丙基;R6选自C1-4烷基、烷氧基、羟基、烷氧基烷基、羟烷基或环氧基;并且包括其任何可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的方法,其中所述化合物为下列物质中的至少一种:N-(2-苯氧基乙基)-2-异硫氰酸根合-N,N-二甲基乙-1-铵三氟甲磺酸盐、N-(2-异硫氰酸根合乙基)-N,N-二甲基丙-2-炔-1-铵溴化物、3-异硫氰酸根合-N,N-二乙基-N-甲基丙铵碘化物和N-(2-异硫氰酸根合乙基)-2-(甲氧基羰基)-N,N-二甲基丙-2-烯-1-铵溴化物或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1所述的方法,其中所述化合物为下列物质中的至少一种:N,N-二乙基-2-异硫氰酸根合-N-甲基丙铵碘化物、N-(2-溴乙基)-3-异硫氰酸根合-N,N-二乙基丙-1-铵三氟甲磺酸盐、N-(乙氧基丙基-2,3-二酮)-3-异硫氰酸根合-N,N-二乙基丙-1-铵溴化物或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,还包括使所述细菌与第二试剂接触,所述第二试剂为下列物质中的至少一种:Omega3油、水杨酸、二甲基丁醇、大蒜油、橄榄油、磷虾油、Co酶Q-10、益生菌、益生元、膳食纤维、车前子壳、铋盐、植物甾醇、葡萄籽油、绿茶提取物、维生素D、抗氧化剂、姜黄、姜黄素、白藜芦醇、活性炭或叶绿酸铜。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法,其中胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化被抑制约1%至约100%。6.根据权利要求5所述的方法,其中胆碱或肉毒碱向三甲胺(TMA)的转化被抑制至少5...

【专利技术属性】
技术研发人员:J·C·加西亚加西亚S·L·哈泽恩J·A·沃斯
申请(专利权)人:宝洁公司克里夫兰临床基金会
类型:发明
国别省市:美国,US

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