The invention discloses a preparation method of ganciclovir, which belongs to the field of pharmaceutical synthesis technology. Triacetylganciclovir was synthesized by condensation of 1,3_diacetyloxy_2(acetoxymethoxy) propane, 2,9_diacetylguanine and the catalyst in a microwave reactor; then the crude triacetylganciclovir was hydrolyzed in a microwave reactor to obtain the crude ganciclovir and purified into high purity ganciclovir. The invention uses a microwave reactor, which has good reaction selectivity, less diacetyl guanine residue and high conversion rate; eliminates the disadvantages of the ratio change of isomers after treatment, and obtains better intermediate quality, reduces operation steps, and reduces cost; and improves the synthesis quality of ganciclovir with high production efficiency.
【技术实现步骤摘要】
一种更昔洛韦的制备方法
本专利技术涉及一种更昔洛韦的制备方法,属于有机化学中的药物合成领域。
技术介绍
更昔洛韦化学名9-(1,3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤(1),是核苷类抗病毒药鸟嘌呤核苷的衍生物,适应症是严重免疫功能低下所致的巨细胞病毒性视网膜炎、艾滋病、器管移植、恶性肿瘤等,以及肺炎、胃肠炎、肝脏和中枢神经系统CMV感染者,在临床上已得到广泛应用。关于更昔洛韦的合成,文献报道的方法有很多,基本上以鸟嘌呤及其衍生物为主要原料与各种乙酰氧甲基醚或卤甲基醚进行缩合反应,经一步或几步反应得到更昔洛韦的重要中间体三乙酰更昔洛韦(2),化学名为9-(1,3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤,再经一步水解反应即可得到更昔洛韦,三乙酰更昔洛韦的质量好坏直接影响更昔洛韦的质量,如果三乙酰更昔洛韦的质量差,那么水解得到更昔洛韦很难达到质量标准,即使通过多次纯化达到质量标准,也造成了巨大的收率损失。欧洲专利EP49072报道以2-N-乙酰鸟嘌呤为原料,经六甲基二硅烷胺(HMDS)硅烷化后与1,3-二苄氧基-2-氯甲氧基丙烷缩合,柱层析分离异构体,水解,钯炭催化氢化脱苄基等反应后得到更昔洛韦。此合成工艺中用到硅烷化试剂、剧毒的氰化汞、柱层析及贵金属脱苄基,难以大量制备。US2005176955报道了一种采用2,9-二乙酰鸟嘌呤和1.3-二乙酰氧-2(乙酰氧基甲氧基)丙烷在硫酸、甲磺酸或对甲苯磺酸的催化条件下制备三乙酰更昔洛韦的方法,采用该催化剂三乙酰更昔洛韦的收率45~70.2%,异构体(2)和(3)比率为3:6,得到的三乙酰更昔洛韦(2)纯度在95%左 ...
【技术保护点】
1.一种更昔洛韦的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)将有机溶剂I、1,3‑二乙酰氧‑2‑(乙酰氧基甲氧基)丙烷、2,9‑二乙酰鸟嘌呤和催化剂加入微波反应器中,升温缩合,减压浓缩蒸除有机溶剂I,得到残余物经处理得三乙酰更昔洛韦;(2)将上述三乙酰更昔洛韦和有机溶剂II加入微波反应器中,升温水解,蒸除有机溶剂II,冷却至室温,加入酸调节pH到中性,加入活性炭脱色,结晶后得到更昔洛韦粗品;(3)将上述更昔洛韦粗品和有机溶剂III一起投入到反应釜中,升温至80‑100℃搅拌至溶解,然后冷却至40‑50℃,加入有机溶剂IV,继续冷却后保温,过滤得更昔洛韦纯品。
【技术特征摘要】
1.一种更昔洛韦的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)将有机溶剂I、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、2,9-二乙酰鸟嘌呤和催化剂加入微波反应器中,升温缩合,减压浓缩蒸除有机溶剂I,得到残余物经处理得三乙酰更昔洛韦;(2)将上述三乙酰更昔洛韦和有机溶剂II加入微波反应器中,升温水解,蒸除有机溶剂II,冷却至室温,加入酸调节pH到中性,加入活性炭脱色,结晶后得到更昔洛韦粗品;(3)将上述更昔洛韦粗品和有机溶剂III一起投入到反应釜中,升温至80-100℃搅拌至溶解,然后冷却至40-50℃,加入有机溶剂IV,继续冷却后保温,过滤得更昔洛韦纯品。2.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦的制备方法,其特征是:所述步骤(1)中有机溶剂I选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜,用量为2,9-二乙酰鸟嘌呤重量的3-5倍。3.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦的制备方法,其特征是:所述步骤(1)中1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷与2,9-二乙酰鸟嘌呤摩尔比为1:1~5;催化剂选自三氟化硼乙醚、三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼二甲醚,用量为2,9-二乙酰鸟嘌呤摩尔量的5%-50%。4.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦的制备方法,其特征...
【专利技术属性】
技术研发人员:张小顺,
申请(专利权)人:安徽海康药业有限责任公司,
类型:发明
国别省市:安徽,34
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