2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用，本发明专利技术还具体涉及含有这类化合物的药物组合物，以及在制备抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I药物中的应用。本发明专利技术的化合物对拓扑异构酶I具有良好的抑制作用，且其在体外及体内均显示良好的抗肿瘤疗效。

2- (omega two alkyl amine) amine alkyl -3- aryl azole azole quinooline compound and its preparation method and Application

The invention discloses a 2(_dialkyl ammonia) aminoalkyl_3_arylbenzoxazole quinoxaline compound, a preparation method and application thereof. The invention also relates specifically to pharmaceutical compositions containing such compounds and their application in the preparation of antitumor and topoisomerase I inhibitors. The compound of the present invention has good inhibitory effect on topoisomerase I, and has good antitumor effect in vitro and in vivo.

【技术实现步骤摘要】
2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物合成
，尤其是一种2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
DNA拓扑异构酶I(TopoI)是重要的抗肿瘤药物的作用靶点，目前喜树碱(Camptothecin,CPT)及其衍生物(CPTs)已经在临床上广泛使用，能够作用于DNA拓扑异构酶I而发挥细胞毒性。虽然CPTs对许多癌症表现出良好的疗效，但由于其化学性质不太稳定，毒副作用大，易产生耐药性，抗瘤谱不够广等，所以其使用范围受到了许多限制。因此，发现靶向TopoI的非喜树碱类抗肿瘤新药，是近年来抗肿瘤药物研发的重要领域。
技术实现思路
本专利技术提供了一种2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用，对拓扑异构酶I具有良好的抑制作用，且其在体外及体内均显示良好的抗肿瘤疗效。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物：通式(Ⅰ)中，R3为N(CH3)2，Y为NH、S或O，n为2或3；通式(Ⅱ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2，R1、R2分别为H、Cl、Br、CH3或t-Bu；通式(Ⅲ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2。优选的，通式(Ⅱ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2，当R2为H时，R1为Cl、CH3或t-Bu，当R1为H时，R2为Cl或CH3。进一步的，具有通式(Ⅰ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：S1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；S2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2S3.加入化合物2、化合物3、二苯醚，所述化合物3为邻苯二胺或2-氨基苯硫酚或2-氨基苯酚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物4S4.加入化合物4、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物5S5.加入化合物5、N,N-二甲基乙二胺/N,N-二甲基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，得到通式(Ⅰ)的化合物。进一步的，具有通式(Ⅱ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：A1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；A2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2A3.加入化合物2、有取代基的2-氨基苯酚、二苯醚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物9A4.加入化合物9、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物10A5.加入化合物10、N,N-二甲基丙二胺/N,N-二乙基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，得到通式(Ⅱ)的化合物。进一步的，具有通式(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：B1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；B2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2B3.加入化合物2、有取代基的1-氨基-2-萘酚、二苯醚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物7B4.加入化合物7、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物8B5.加入化合物8、N，N-二乙基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，得到通式(Ⅱ)的化合物。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物制备成药剂学上可接受的剂型。本专利技术进一步提供了的具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物或以上所述的药物组合物在制备抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I药物中的应用。更进一步的，所述肿瘤包括胃癌引起的肿瘤。更进一步的，所述肿瘤包括WI-38、MGC-803、HepG2、A549、Hela、T-24肿瘤细胞。本专利技术合成了具有通式(I)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物，并提供了其制备方法，制备方法简单，化合物多样，为抗肿瘤药物的发展提供了更多的思路。经试验证明，通式(I)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物对WI-38、MGC-803、HepG2、A549、Hela,、T-24均具有很好的抑制活性，能诱导肿瘤细胞发生凋亡。通式(I)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物还对拓扑异构酶I的具有良好的抑制作用，从而达到抗肿瘤的效果。将通式(I)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的化合物与药学上可接受的辅料组成药物组合物，由于该药物组合物添加了对肿瘤细胞具有很好抑制活性的通式(I)和/或(Ⅱ)和/或(Ⅲ)的化合物，因此该药物组合物对肿瘤细胞也具有很多的抑制活性，将在抗肿瘤药物方面具有较好的应用前景。附图说明图1是15种化合物对拓扑异构酶I的抑制作用的测试结果图。图2是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植肿瘤生长体积变化的影响变化图。图3是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植肿瘤相对增值率的影响变化图。图4是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植裸鼠瘤重的影响示意图。图5是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植裸鼠体重变化的影响变化图。图6是化合物8a对人胃癌细胞MGC-803裸鼠异种移植裸鼠肿瘤大小抑制作用的示意图，第一排为模型组的小鼠肿瘤，第二排为受试药物低剂量组的小鼠肿瘤，第三排为受试药物高剂量组的小鼠肿瘤,第四排为阳性对照组的小鼠肿瘤。具体实施方式以下将结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)的2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物：

【技术特征摘要】
1.具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物：通式(Ⅰ)中，R3为N(CH3)2，Y为NH、S或O，n为2或3；通式(Ⅱ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2，R1、R2分别为H、Cl、Br、CH3或t-Bu；通式(Ⅲ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：通式(Ⅱ)中，R3为N(CH3)2或N(Et)2，当R2为H时，R1为Cl、CH3或t-Bu，当R1为H时，R2为Cl或CH3。3.具有通式(Ⅰ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：S1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；S2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2S3.加入化合物2、化合物3、二苯醚，所述化合物3为邻苯二胺或2-氨基苯硫酚或2-氨基苯酚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物4S4.加入化合物4、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物5S5.加入化合物5、N,N-二甲基乙二胺/N,N-二甲基丙二胺、甲苯，在氮气或惰性气体保护下加热至80～95℃搅拌反应，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，反应结束后冷却至室温，减压除去溶剂，柱层析提纯得到通式(Ⅰ)的化合物。4.具有通式(Ⅱ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；A2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2A3.加入化合物2、有取代基的2-氨基苯酚、二苯醚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘成学，孔石林，苏桂发，朱海妙，刘晴晴，陆克，顾晨曦，莫冬亮，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45